Wpływ prenatalnych kortykosteroidów na metabolizm leków – nowe odkrycia

Czy prenatalne kortykosteroidy mogą wpływać na metabolizm leków?

Prenatalne kortykosteroidy mogą trwale zaburzać metabolizm leków u potomstwa – nowe odkrycia

Stosowanie antenatalnych kortykosteroidów (ACS) w zagrożonym przedwczesnym porodzie to standardowa praktyka kliniczna, jednak dotąd niewiele wiedzieliśmy o ich długoterminowym wpływie na metabolizm leków u potomstwa. Nowe badanie przeprowadzone na owcach rzuca światło na to zagadnienie, jednocześnie wskazując potencjalne rozwiązanie problemu.

Badacze wykazali, że prenatalna ekspozycja na deksametazon (Dex) – powszechnie stosowany kortykosteroid w terapii ACS – programuje długotrwałe obniżenie aktywności kluczowych enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za metabolizm leków u potomstwa. Co istotne, jednoczesne podanie matce antyoksydantu MitoQ chroniło przed większością tych niekorzystnych zmian.

Jakie zmiany zachodzą w aktywności enzymów i czy MitoQ może je zredukować?

Enzymy CYP – kluczowe dla metabolizmu większości leków

Enzymy cytochromu P450 (CYP) metabolizują nawet 80% wszystkich stosowanych leków i pełnią dodatkowe role w metabolizmie endogennym. Ich aktywność jest modyfikowana przez wiele czynników, w tym pochodzenie etniczne, wiek, choroby, środowisko i ciążę. Zmiany w aktywności CYP mogą znacząco wpływać na skuteczność leczenia – albo przez obniżenie stężenia leku poniżej poziomu terapeutycznego, albo przez wydłużenie ekspozycji na lek, zwiększając ryzyko działań niepożądanych.

Badanie przeprowadzone na owcach wykazało, że prenatalna ekspozycja na deksametazon zmniejsza aktywność kluczowych izoenzymów CYP u młodych dorosłych osobników, w tym CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2E1. Te enzymy odpowiadają za metabolizm wielu powszechnie stosowanych leków, co sugeruje, że pacjenci poddani działaniu ACS w okresie prenatalnym mogą inaczej reagować na terapie farmakologiczne w późniejszym życiu.

“Nasze wyniki sugerują, że młodzi dorośli urodzeni z klinicznie prawidłowych ciąż donoszonych, których matki otrzymywały leczenie ACS, mogą mieć zmieniony metabolizm leków, prowadzący do subterapeutycznego dawkowania lub zwiększonych efektów pozaterapeutycznych” – piszą autorzy badania.

Interesujące jest to, że u płodów obserwowano zmniejszoną aktywność tylko jednego enzymu wątrobowego (CYP3A), podczas gdy u młodych dorosłych zwierząt zmiany dotyczyły znacznie szerszego spektrum enzymów CYP. Wskazuje to na programowanie rozwojowe, które ujawnia się w pełni dopiero w późniejszym życiu.

MitoQ jako potencjalne rozwiązanie problemu

Badacze przetestowali również efekt jednoczesnego podawania matkom MitoQ – antyoksydantu ukierunkowanego na mitochondria, który w przeciwieństwie do konwencjonalnych antyoksydantów, skutecznie przenika przez błonę mitochondrialną i gromadzi się w wysokich stężeniach, bezpośrednio zapobiegając uszkodzeniom poprzez hamowanie peroksydacji lipidów.

Wyniki były obiecujące – MitoQ chronił przed wywołanym przez Dex zmniejszeniem aktywności CYP2B6, CYP2C8 i CYP2E1 u młodych dorosłych owiec. Jednak aktywność CYP1A2 pozostała zmniejszona nawet przy jednoczesnym podawaniu MitoQ, co wskazuje na złożoność mechanizmów programowania.

Co ciekawe, w przeciwieństwie do konwencjonalnych antyoksydantów, MitoQ nie wpływa na produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) na wyższych poziomach, zachowując generowanie anionorodnika ponadtlenkowego niezbędnego do fizjologicznych funkcji komórkowych. Korzyści ze stosowania MitoQ w warunkach zwiększonego stresu oksydacyjnego zostały wykazane w kilku badaniach na zarodkach kurzych, gryzoniach i owcach oraz w badaniach klinicznych fazy II u ludzi. W przeciwieństwie do konwencjonalnych antyoksydantów, MitoQ nie wykazuje niepożądanych skutków ubocznych, a długotrwałe podawanie w badaniach z udziałem ludzi przez rok nie ujawniło toksyczności.

Badacze zaobserwowali, że ekspozycja na MitoQ zwiększała ekspresję katalazy – endogennego enzymu antyoksydacyjnego – u 9-miesięcznych jagniąt, co sugeruje, że ochronne działanie MitoQ może być związane z jego zdolnością do zmniejszania stresu oksydacyjnego.

Jak te odkrycia kształtują praktykę kliniczną i zrozumienie mechanizmów działania?

Implikacje kliniczne

Zmieniona aktywność CYP może mieć poważne konsekwencje dla pacjentów. Na przykład, CYP1A2 metabolizuje kofeinę, leki przeciwbólowe (paracetamol, lignokaina), leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, duloksetyna) i leki przeciwpsychotyczne (klozapina, olanzapina). Z kolei CYP2B6 metabolizuje środki znieczulające (propofol, ketamina), agonistę receptora μ-opioidowego metadon i lek chemioterapeutyczny cyklofosfamid.

Wiele z tych leków ma wąskie okno terapeutyczne, a pacjenci z genetycznymi wariantami utraty funkcji CYP2B6 wykazują znaczne ryzyko niepożądanych reakcji na leki i gorsze wyniki leczenia. Łącząc wcześniejsze i obecne dane, badacze sugerują, że leczenie matki ACS może programować zwiększone ryzyko niepożądanych reakcji na leki i gorszych wyników w późniejszym życiu, niezależnie od indywidualnego genotypu.

Jakie znaczenie mają te odkrycia dla codziennej praktyki klinicznej? Czy powinniśmy rozważyć historię prenatalną pacjentów przy doborze i dawkowaniu leków? Czy możliwe jest wprowadzenie rutynowych strategii ochronnych, takich jak podawanie antyoksydantów, u kobiet zagrożonych przedwczesnym porodem?

Mechanizm działania glikokortykoidów i MitoQ

Glikokortykoidy, takie jak deksametazon, promują nadmierne wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS), a ACS indukuje trwały stres oksydacyjny u noworodków, co prowadzi do dalszych wpływów na kilka narządów i układów. Badacze postawili wcześniej hipotezę, że indukowany glikokortykoidami stres oksydacyjny może być mechanizmem pośredniczącym w niekorzystnych skutkach ACS na tkanki niebędące celem terapii. Stąd pomysł dodania matczynego antyoksydantu w ciąży zagrożonej przedwczesnym porodem, aby utrzymać korzystne efekty dojrzewania ACS na płuca płodu, ale ograniczyć niekorzystne skutki dla narządów niebędących celem.

W badaniu wykazano, że Dex+MitoQ zmniejszyło marker stresu oksydacyjnego i obfitość mitochondriów w wątrobie młodych dorosłych, ale nie płodowych potomków. Obecność i regulacja białka DRP1 (dynaminu-podobnego białka 1) jest niezbędna do przeżycia i chroni przed chorobami wątroby, zapobiegając stresowi retikulum endoplazmatycznemu (ER) i zmniejszając odpowiedzi zapalne. Zaobserwowane zmniejszenie obfitości mitochondriów u młodych dorosłych jagniąt może być spowodowane stresem ER i zmniejszeniem DRP1 u płodu.

Ponieważ mitochondria i ER są połączone w celu utrzymania homeostazy komórkowej, prawidłowe funkcjonowanie każdego organellum zależy od drugiego. Interakcja między mitochondriami a ER była badana w chorobie Alzheimera, cukrzycy typu 2, otyłości i zawale mięśnia sercowego. Dane te sugerują, że zwiększony stres oksydacyjny koreluje ze stresem ER. Podobne odkrycia dotyczące interakcji między ER a stresem oksydacyjnym zgłoszono w łożysku izolowanym od owiec narażonych na hipoksyczną ciążę. Dlatego MitoQ, chroniąc przed ROS pochodzącymi z mitochondriów, może zmniejszać stres ER. Zapobieganie stresowi ER przez MitoQ może być mechanizmem, przez który MitoQ łagodzi programowanie indukowane przez Dex zmienionej aktywności CYP wątroby.

Czy ACS wpływa na masę ciała i funkcje wątroby?

Wpływ na masę ciała i wątroby

Warto zwrócić uwagę na dodatkowe obserwacje z badania. Leczenie matki MitoQ zwiększało masę ciała i masę wątroby u płodów, jednak w połączeniu z Dex masa wątroby nie była zmieniona przez leczenie MitoQ. Z kolei Dex zmniejszał stosunek masy wątroby do masy ciała płodu. U młodych dorosłych jagniąt, masa ciała po sekcji zwłok była zwiększona przez antenatalne MitoQ, podczas gdy tylko połączone leczenie Dex i MitoQ zwiększało masę wątroby.

Te zmiany morfologiczne mogą mieć istotne znaczenie dla funkcji metabolicznej wątroby i mogą być związane z obserwowanymi zmianami w aktywności enzymów CYP.

Jakie ograniczenia mają badania i jakie są kierunki przyszłych badań?

Ograniczenia i przyszłe kierunki

Warto zauważyć, że badanie ma pewne ograniczenia. Nie zostało zaprojektowane do określenia efektów dymorficznych płciowo, ponieważ samce badano w życiu płodowym, a samice w młodej dorosłości. Adaptacje płodowe w ciąży są specyficzne dla płci, a różnice w profilach izoform receptora glikokortykoidowego między płciami mogą przyczyniać się do długoterminowego programowania.

Samice i samce łożyska wykazują różne profile izoform receptora glikokortykoidowego (GR). Dex działa na GR, a dymorficzna adaptacja ekspresji między płciami może przyczyniać się do długoterminowego programowania. Dodatkowo, płeć płodu wpływa na to, jak ciąża reaguje na zmiany środowiskowe w macicy i w okresie noworodkowym. Donosi się, że samice lepiej adaptują się do niekorzystnych wpływów w ciąży, podczas gdy samce wydają się priorytetowo traktować wzrost i dlatego mają zwiększone ryzyko powikłań późnej ciąży i śmiertelności okołoporodowej.

Przyszłe badania powinny uwzględniać zarówno męskie, jak i żeńskie potomstwo oraz badać potencjalny addytywny efekt deksametazonu w ciąży powikłanej przedwczesnym porodem, przewlekłym niedotlenieniem płodu i/lub ograniczeniem wzrostu płodu na zaprogramowaną funkcję CYP u potomstwa.

Niemniej jednak, obecne odkrycia wskazują na potrzebę dalszych badań nad długoterminowymi skutkami prenatalnej ekspozycji na kortykosteroidy i potencjalnymi strategiami ochronnymi. Dla lekarzy klinicystów, świadomość możliwego wpływu historii prenatalnej na metabolizm leków może być kluczowa dla optymalizacji farmakoterapii i minimalizacji ryzyka działań niepożądanych u pacjentów z historią ekspozycji na ACS.

W erze medycyny spersonalizowanej, takie odkrycia mogą prowadzić do bardziej zindywidualizowanych podejść do farmakoterapii, uwzględniających nie tylko genetykę, ale również historię prenatalną pacjenta.

Podsumowanie

Badania wykazały, że stosowanie antenatalnych kortykosteroidów (ACS) w okresie prenatalnym może znacząco wpływać na metabolizm leków u potomstwa poprzez trwałe obniżenie aktywności kluczowych enzymów wątrobowych cytochromu P450 (CYP). Deksametazon, powszechnie stosowany kortykosteroid, zmniejsza aktywność enzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2E1, co może prowadzić do zaburzeń w metabolizmie wielu powszechnie stosowanych leków. Jednoczesne podanie antyoksydantu MitoQ okazało się skuteczne w ochronie przed większością niekorzystnych zmian enzymatycznych, z wyjątkiem CYP1A2. Mechanizm działania MitoQ polega na zmniejszaniu stresu oksydacyjnego poprzez ochronę mitochondriów i retikulum endoplazmatycznego. Odkrycia te mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej, sugerując potrzebę uwzględnienia historii prenatalnej pacjentów przy doborze i dawkowaniu leków oraz możliwość wprowadzenia strategii ochronnych u kobiet zagrożonych przedwczesnym porodem.

Bibliografia

Bennett Millicent G. A., Meakin Ashley S., Botting-Lawford Kimberley J., Niu Youguo, Ford Sage G., Murphy Michael P., Wiese Michael D., Giussani Dino A. and Morrison Janna L.. Maternal MitoQ Treatment Is Protective Against Programmed Alterations in CYP Activity Due to Antenatal Dexamethasone. Pharmaceutics 2025, 17(3), 2361-2371. DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17030285.