Wpływ deksametazonu na wątrobę – czy liraglutyd może pomóc?

Czy DXM szkodzi wątrobie?

Długotrwałe stosowanie deksametazonu (DXM), syntetycznego glikokortykoidu o silnym działaniu przeciwzapalnym, wiąże się z szeregiem skutków ubocznych, w tym rozwojem niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD). Nowe badanie wykazało, że liraglutyd (LG), analog peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1), może skutecznie łagodzić te niekorzystne efekty poprzez regulację kluczowych szlaków metabolicznych w wątrobie.

NAFLD definiuje się jako stan, w którym wewnątrzwątrobowa zawartość tłuszczu przekracza 5% masy wątroby, charakteryzujący się obecnością kropelek lipidowych bogatych w triacyloglicerole w hepatocytach. Choroba ta może prowadzić do stanu zapalnego, niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), zwłóknienia, marskości, a nawet raka wątrobowokomórkowego.

Naukowcy przeprowadzili kompleksowe badanie na szczurach Wistar, aby zbadać mechanizmy, poprzez które DXM indukuje stłuszczenie wątroby oraz ocenić potencjalne działanie ochronne liraglutydu. Badanie wykazało, że DXM znacząco zwiększa ekspresję dwóch kluczowych białek zaangażowanych w metabolizm lipidów: syntazy kwasów tłuszczowych (FASN) i glikoproteiny CD36.

FASN to enzym katalizujący ostatni etap biosyntezy kwasów tłuszczowych, będący głównym determinantem maksymalnej zdolności wątroby do wytwarzania kwasów tłuszczowych poprzez lipogenezę de novo. CD36 to receptor błonowy o wysokim powinowactwie do kwasów tłuszczowych, który ułatwia ich wychwyty komórkowy. Analiza in silico przeprowadzona przez badaczy wykazała, że w regionach promotorowych genów FASN i CD36 znajdują się elementy odpowiedzi na glikokortykoidy (GRE), co sugeruje bezpośrednią regulację transkrypcyjną tych genów przez receptory glikokortykoidowe.

W modelu eksperymentalnym szczury otrzymywały DXM (1 mg/kg/dzień) w połączeniu z dietą wysokotłuszczową przez 2 tygodnie w celu indukcji NAFLD. Następnie przez kolejne 4 tygodnie zwierzęta otrzymywały DXM samodzielnie lub w skojarzeniu z liraglutyderm w trzech różnych dawkach (0,2, 0,4 lub 0,8 mg/kg/dzień).

Wyniki były jednoznaczne: podawanie DXM prowadziło do znaczącego przyrostu masy ciała, pogorszenia parametrów biochemicznych (wzrost ALT, AST, glukozy na czczo, cholesterolu całkowitego, LDL-C, VLDL-C i trójglicerydów oraz spadek HDL-C), a także charakterystycznych zmian w morfologii wątroby. Badania histopatologiczne wykazały rozlaną wakuolizację hepatocytów, nacieki zapalne i martwicę komórek wątroby u szczurów otrzymujących DXM.

“Nasze wyniki wykazały, że DXM indukuje stłuszczenie wątroby, a leczenie liraglutyderm znacząco łagodzi rozwój stłuszczenia wątroby w sposób zależny od dawki” – piszą autorzy badania.

Jak liraglutyd reguluje szlaki metaboliczne?

Co najważniejsze, liraglutyd nie tylko poprawiał parametry kliniczne i biochemiczne, ale także znacząco zmniejszał ekspresję FASN i CD36 na poziomie mRNA i białka. Efekt ten był zależny od dawki – wyższe dawki liraglutydu (0,8 mg/kg) dawały najsilniejszy efekt ochronny. Badacze zaobserwowali również, że DXM hamuje fosforylację kinazy aktywowanej AMP (AMPK), kluczowego regulatora metabolizmu komórkowego, podczas gdy liraglutyd przywracał jej aktywność.

Mechanizm działania liraglutydu obejmuje wiązanie do receptora GLP-1, co prowadzi do aktywacji cyklazy adenylanowej i zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP. Wzrost cAMP stymuluje zależne od glukozy uwalnianie insuliny, hamuje uwalnianie glukagonu, spowalnia opróżnianie żołądka i tłumi pobór energii. Ponadto, liraglutyd zwiększa ekspresję genów i białek odpowiedzialnych za peroksysomalną β-oksydację kwasów tłuszczowych, odwraca zaburzenia metaboliczne wywołane dietą i przywraca wrażliwość na insulinę.

Szczegółowa analiza molekularna przeprowadzona przez badaczy ujawniła, że ekspresja FASN i CD36 w wątrobie szczurów leczonych DXM była znacząco wyższa w porównaniu z grupą kontrolną. Badanie techniką PCR w czasie rzeczywistym (RT-qPCR) wykazało 5,67-krotny wzrost ekspresji mRNA FASN i 5,93-krotny wzrost ekspresji CD36 u zwierząt otrzymujących DXM. Leczenie liraglutyderm w sposób zależny od dawki zmniejszało ekspresję obu genów – przy najwyższej dawce liraglutydu (0,8 mg/kg) ekspresja FASN spadła do poziomu zaledwie 1,66-krotności grupy kontrolnej, a CD36 do 2,14-krotności.

Wyniki te zostały potwierdzone na poziomie białka zarówno metodą Western blot, jak i immunohistochemicznie. Co istotne, analiza korelacji wykazała silny dodatni związek między ekspresją FASN i CD36 a stopniem akumulacji lipidów w tkance wątroby, co potwierdza kluczową rolę tych białek w patogenezie stłuszczenia wątroby wywołanego przez DXM.

Badacze zaobserwowali również, że DXM znacząco hamuje fosforylację kinazy aktywowanej AMP (AMPK) – kluczowego regulatora metabolizmu komórkowego. AMPK w stanie aktywnym (fosforylowanym) hamuje syntezę lipidów i stymuluje ich utlenianie. Liraglutyd przywracał fosforylację AMPK w sposób zależny od dawki, co sugeruje, że jego działanie ochronne może być częściowo mediowane przez aktywację szlaku AMPK.

“Nasze dane wykazały, że grupa leczona DXM znacząco hamowała fosforylację AMPK w porównaniu z grupą kontrolną. Co ważne, leczenie LG zwiększało fosforylację AMPK w porównaniu z grupą leczoną DXM w sposób zależny od dawki” – piszą autorzy badania.

Czy terapia liraglutydem łagodzi stłuszczenie wątroby?

Badanie wykazało również, że DXM zwiększa poziom czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) w tkance wątrobowej, wskazując na indukcję stanu zapalnego. Liraglutyd znacząco obniżał poziom TNF-α, co potwierdza jego działanie przeciwzapalne w wątrobie. Poziomy TNF-α w grupie otrzymującej DXM były prawie 6-krotnie wyższe niż w grupie kontrolnej (197,58±5,32 vs 31,48±3,05), podczas gdy w grupach leczonych liraglutyderm poziomy te były znacząco obniżone (do 81,39±3,42 przy najwyższej dawce).

Badanie histopatologiczne z wykorzystaniem barwienia Oil Red O wykazało znaczące nagromadzenie kropli lipidowych w wątrobie szczurów leczonych DXM. Procentowy obszar barwienia Oil Red O był ponad 10-krotnie wyższy w grupie DXM w porównaniu z grupą kontrolną (40,09±1,47 vs 3,83±0,53). Liraglutyd w sposób zależny od dawki zmniejszał akumulację lipidów, przy czym najwyższa dawka (0,8 mg/kg) redukowała obszar barwienia do 8,59±1,3%, co zbliżało się do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej.

Czy można więc zapobiec stłuszczeniu wątroby wywołanemu przez glikokortykoidy bez upośledzania ich korzystnego działania przeciwzapalnego? Wyniki badania sugerują, że liraglutyd może być odpowiedzią na to pytanie. W przeciwieństwie do antagonistów receptora glikokortykoidowego, które mogłyby hamować zarówno korzystne, jak i niekorzystne efekty glikokortykoidów, liraglutyd działa poprzez niezależne szlaki sygnałowe, modulując ekspresję FASN i CD36 bez ingerencji w działanie przeciwzapalne DXM.

Warto zauważyć, że wycofanie DXM po indukcji stłuszczenia wątroby prowadziło do częściowej normalizacji parametrów biochemicznych i histologicznych, ale nie przywracało ich do poziomów obserwowanych w grupie kontrolnej. Sugeruje to, że zmiany wywołane przez DXM mogą utrzymywać się nawet po zakończeniu leczenia. Z kolei jednoczesne podawanie liraglutydu z DXM zapobiegało rozwojowi stłuszczenia wątroby, co wskazuje na potencjał profilaktyczny tego leku.

Czy wyniki badania zmieniają perspektywę kliniczną?

Jakie mogą być praktyczne implikacje tych wyników dla klinicystów? Pacjenci wymagający długotrwałej terapii glikokortykoidami, szczególnie ci z istniejącymi czynnikami ryzyka metabolicznego, mogliby odnieść korzyści z jednoczesnego stosowania liraglutydu jako strategii zapobiegawczej. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, astmą, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc czy chorobami reumatologicznymi, którzy często wymagają długotrwałego leczenia glikokortykoidami.

Badacze zaproponowali model molekularny wyjaśniający mechanizm działania liraglutydu w kontekście stłuszczenia wątroby wywołanego przez DXM. Aktywacja receptora GLP-1 przez liraglutyd prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co aktywuje kinazę białkową A (PKA). PKA z kolei fosforyluje i aktywuje AMPK, która hamuje syntezę lipidów i moduluje ekspresję genów, w tym FASN i CD36. Dodatkowo, aktywacja AMPK wpływa na szlaki sygnałowe mTOR, GSK-3β i SREBP, które są zaangażowane w regulację metabolizmu lipidów.

“Aktywacja receptorów GLP-1 przez liraglutyd może prowadzić do aktywacji plejotropowych kaskad sygnałowych, w tym, ale nie tylko, ssaczego celu rapamycyny (mTOR), kinazy syntazy glikogenu 3 (GSK-3) i białek wiążących element regulujący sterole (SREBP), które są znanymi cząsteczkami sygnałowymi znajdującymi się poniżej AMPK” – wyjaśniają autorzy.

Czy liraglutyd stanie się nowym standardem terapii?

Wyniki te otwierają nowe perspektywy terapeutyczne dla pacjentów wymagających długotrwałego leczenia glikokortykoidami. Liraglutyd, jako lek już zatwierdzony do stosowania klinicznego w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości, mógłby być stosunkowo łatwo wdrożony do nowego wskazania – zapobiegania i leczenia stłuszczenia wątroby wywołanego przez glikokortykoidy.

Badanie to podkreśla również znaczenie podejścia translacyjnego w badaniach medycznych, łącząc analizę in silico, badania molekularne i ocenę funkcjonalną w celu identyfikacji nowych zastosowań istniejących leków. Czy liraglutyd stanie się standardem w prewencji powikłań metabolicznych terapii glikokortykoidami? Na to pytanie będą mogły odpowiedzieć dopiero przyszłe badania kliniczne.

Podsumowując, długotrwała terapia DXM jest związana z NAFLD poprzez zwiększenie ekspresji FASN i CD36. Zwiększona ekspresja tych białek w tkance wątrobowej po leczeniu DXM prowadzi do zmiany enzymów wątrobowych i profilu lipidowego, zaburzenia architektury tkanki wątrobowej oraz zwiększonej akumulacji lipidów. Co najważniejsze, leczenie liraglutyderm łagodziło NAFLD wywołane przez DXM i przeciwdziałało wywołanej przez DXM dysregulacji FASN, CD36, enzymów wątrobowych i profilu lipidowego. Dane te sugerują, że liraglutyd może stanowić potencjalną opcję leczenia NAFLD wywołanego przez glikokortykoidy.

Ponieważ liraglutyd jest klinicznie stosowany i ma akceptowalny profil działań niepożądanych, stosowanie LG w celu zapobiegania stłuszczeniu wątroby wywołanemu przez glikokortykoidy jest klinicznie wykonalną strategią. Przyszłe badania kliniczne są niezbędne do zbadania skuteczności klinicznej LG w zapobieganiu i/lub leczeniu stłuszczeniowej choroby wątroby.

Podsumowanie

Badania wykazały, że długotrwałe stosowanie deksametazonu (DXM) prowadzi do rozwoju niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby poprzez zwiększenie ekspresji białek FASN i CD36. DXM powoduje przyrost masy ciała, pogorszenie parametrów biochemicznych oraz charakterystyczne zmiany w morfologii wątroby. Liraglutyd (LG) skutecznie łagodzi te niekorzystne efekty poprzez regulację kluczowych szlaków metabolicznych. Działanie ochronne liraglutydu polega na zmniejszeniu ekspresji FASN i CD36, przywróceniu aktywności AMPK oraz redukcji stanu zapalnego w wątrobie. Efekt ten jest zależny od dawki – najsilniejsze działanie wykazują wyższe dawki liraglutydu. Wyniki badań sugerują, że liraglutyd może stanowić skuteczną opcję terapeutyczną w zapobieganiu i leczeniu stłuszczenia wątroby wywołanego przez glikokortykoidy, szczególnie u pacjentów wymagających długotrwałej terapii tymi lekami.