Steroidoterapia w guzach mózgu: wyzwania i zagrożenia długotrwałego leczenia

Jakie są wyzwania steroidoterapii w guzach mózgu?

Przedłużona terapia steroidowa i brak jasnych wytycznych zwiększają ryzyko powikłań u pacjentów z guzami mózgu – wyniki badania obserwacyjnego

Dexametazon, glikokortykosteroid o minimalnym działaniu mineralokortykoidowym, stanowi podstawę w leczeniu pacjentów z guzami mózgu od czasu jego pierwszego opisu w literaturze w 1961 roku. Lek działa poprzez zmniejszenie obrzęku naczyniopochodnego i łagodzenie podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, poprawiając objawy już po 12-24 godzinach od rozpoczęcia terapii. Te szybkie efekty podkreślają skuteczność leku w redukcji obrzęku mózgu i uzasadniają jego strategiczne zastosowanie w przypadkach podostrych. Co więcej, w połączeniu z terapią hiperosmolarną, dexametazon może oferować zwiększone korzyści w leczeniu ostrzejszych przypadków nadciśnienia śródczaszkowego. Istnieją również dowody na potencjalne działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie wzrostu guza, promocję onkolizy i modulację mikrośrodowiska nowotworu.

Czy ryzyko powikłań i zmienność dawkowania utrudniają leczenie?

Jednakże dexametazon ma znaczące skutki uboczne, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Częste powikłania obejmują hiperglikemię, cukrzycę wywołaną steroidami, osłabienie mięśni, osteoporozę i zwiększone ryzyko infekcji z powodu immunosupresji. Efekty neuropsychiatryczne, takie jak zaburzenia nastroju i psychoza wywołana steroidami, występują u około 5-10% pacjentów, podczas gdy powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym wrzody i krwawienia z przewodu pokarmowego, są zgłaszane u 2-6% przypadków. Ponadto, przedłużona terapia kortykosteroidami może hamować oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, a badania wskazują, że niewydolność nadnerczy może rozwinąć się u 40-60% pacjentów po długotrwałym stosowaniu. Wyższe dawki były powiązane z gorszym ogólnym przeżyciem i większą toksycznością, co wykazały liczne badania na dużą skalę.

Istnieje znaczna zmienność w dawkowaniu dexametazonu, czasie trwania leczenia i strategiach odstawiania wśród neurochirurgów, bez standardowego konsensusu dotyczącego optymalnej dawki początkowej, schematu podtrzymującego czy protokołów odstawiania. Ze względu na złożone ścieżki kierowania w neuroonkologii, pacjenci są często oceniani w wielu ośrodkach przed dotarciem do specjalistycznych jednostek, co stwarza potencjalne luki w komunikacji i ciągłości leczenia. Niespójna dokumentacja i błędna interpretacja planów leczenia mogą prowadzić do suboptymalnego przepisywania steroidów, szczególnie w odniesieniu do dawkowania, czasu trwania i odstawiania. Ustanowienie jasnych, znormalizowanych wytycznych dotyczących stosowania steroidów i zapewnienie właściwej kontroli zaleceń leczenia z ośrodków specjalistycznych jest kluczowe dla poprawy wyników pacjentów.

Czy wyniki badań wpływają na wybór terapii MDT?

Retrospektywne badanie kohortowe w jednym ośrodku, analizujące wszystkie przypadki określane jako “guzy mózgu” w systemie kierowania pacjentów w okresie 3 miesięcy (1 grudnia 2023 – 29 lutego 2024) miało na celu ocenę zgodności z nadzorem farmakologicznym i klinicznym stosowaniem steroidów. Po wykluczeniu niewłaściwie oznaczonych skierowań z rozpoznaniami nieuro-onkologicznymi, wszyscy pozostali pacjenci z potwierdzonymi rozpoznaniami neuro-onkologicznymi zostali przebadani pod kątem szczegółów początkowego leczenia steroidami. Oceniano odpowiedniość wskazań do stosowania steroidów, kompletność dokumentacji planu steroidowego oraz wynik ostrego skierowania.

Z 320 ostrych skierowań, 316 pacjentów (98,75%) z rozpoznaniami neuro-onkologicznymi zostało włączonych do analizy. Kohorta miała równy rozkład płci (1:1) ze średnim wiekiem 66,3 ± 15,8 lat. Najczęstszymi objawami były ogniskowe deficyty neurologiczne (25,9%) i bóle głowy (24,1%). Przerzuty do mózgu były najczęstszą diagnozą (47,8%, n = 151), następnie glejaki wysokiego stopnia (18,0%, n = 57), oponiaki (11,1%, n = 35) oraz glejaki niskiego stopnia lub inne guzy (6,3% każdy, n = 20). Większość guzów była nadnamiotowa (84,5%) i wewnątrzrdzeniowa (69,9%). Zmiany po prawej stronie (46,2%) były nieco częstsze niż zmiany po lewej stronie (40,8%).

Z 316 pacjentów, 210 (66,4%) rozpoczęło przyjmowanie steroidów podczas skierowania przez zespół neurochirurgiczny i lokalny szpital. Tylko 13/210 (6%) miało udokumentowany plan odstawiania na tym etapie. 64 pacjentów (20%) nie zostało skierowanych do zespołu multidyscyplinarnego (MDT). Z tych, 37 (57%) było leczonych zachowawczo bez steroidów, a 27 (43%) otrzymało steroidy w ramach najlepszej opieki wspierającej (BSC) – 4/27 (14,8%) miało udokumentowane plany steroidowe. Łącznie 252 pacjentów (79,7%) zostało omówionych przez MDT. Z tych, 184 (73%) już wcześniej rozpoczęło przyjmowanie steroidów. Wyniki MDT dla tych pacjentów obejmowały BSC u 87 pacjentów (34,5%), chirurgiczną resekcję lub biopsję u 70 (27,7%) i zachowawcze leczenie u 27 (10,7%). Wśród 68 pacjentów, którzy nie przyjmowali steroidów przed MDT, 43 było leczonych zachowawczo; 16 otrzymało BSC, a 9 przeszło operację.

Istniała statystycznie istotna zależność między rozpoczęciem steroidoterapii a wynikiem MDT (χ² = 13,14, p = 0,00029). Pacjenci, którzy rozpoczęli przyjmowanie steroidów, częściej byli rekomendowani do operacji (70 vs. 9), podczas gdy ci, którzy nie przyjmowali steroidów, częściej byli leczeni za pomocą BSC (59 vs. 114). Sugeruje to, że wczesne stosowanie steroidów może odzwierciedlać ciężkość kliniczną wpływającą na decyzje MDT. Dokumentacja steroidów pozostawała zmienna. Tylko 53 ze 184 pacjentów (28,8%) miało jasny plan steroidowy udokumentowany przez MDT. Pacjenci chirurgiczni mieli ponad dwukrotnie większe prawdopodobieństwo otrzymania takich wskazówek w porównaniu do pacjentów BSC (41,3% vs. 16,5%, χ² = 13,6, p = 0,0002).

Jakie są realne konsekwencje powikłań steroidowych?

Powikłania związane ze steroidami wystąpiły u 24 z 210 pacjentów (11,4%), najczęściej były to infekcje ran (8/24, 33,3%). Inne powikłania (każde u 2 pacjentów, 8,3%) obejmowały przyrost masy ciała, zaburzenia snu, infekcje, cukrzycę, osteoporozę i cechy cushingoidalne. Powikłania żołądkowo-jelitowe zgłoszono u 3 pacjentów (12,5%); psychozę u jednego (4,2%). Leczenie chirurgiczne było istotnie związane z powikłaniami wyższego stopnia. Wszystkie infekcje ran (n = 8) obserwowano wyłącznie u pacjentów chirurgicznych i sklasyfikowano jako stopień 3 według CTCAE. Pacjenci chirurgiczni stanowili 10 z 11 powikłań stopnia 3, a ta zależność między operacją a niepożądanymi zdarzeniami stopnia 3 była statystycznie istotna (χ² = 8,28, p = 0,018).

Średni czas trwania steroidoterapii wynosił 18 ± 10 dni (mediana: 14; zakres: 4-60). Około 35-40% pacjentów, i 38% pacjentów chirurgicznych, przyjmowało steroidy przez >2 tygodnie. Początkowa dawka steroidów nie była istotnie związana z powikłaniami (8,2 mg/dzień vs. 7,6 mg/dzień; p = 0,20). Wśród pacjentów z powikłaniami, 13/24 (54%) miało udokumentowany plan steroidowy MDT w porównaniu do 11/24 (46%), którzy go nie mieli. W regresji logistycznej, czas trwania stosowania steroidów (OR = 3,5, [95% CI: 1,1-11,0], p = 0,04) i brak planu steroidowego MDT (OR = 4,2, [95% CI: 1,2-15,0], p = 0,03) były istotnymi predyktorami powikłań. Dawka początkowa nie była istotna (p > 0,1).

Czy nowoczesne strategie poprawią przepisywanie steroidów?

Badanie to dostarcza rzeczywistych informacji na temat wzorców przepisywania, praktyk dokumentacyjnych i wskaźników powikłań związanych ze stosowaniem kortykosteroidów u pacjentów z guzami mózgu w sieci kierowania trzeciego stopnia. Kluczowym odkryciem była relacja między wczesnym rozpoczęciem steroidoterapii a decyzjami leczniczymi MDT. Pacjenci, którzy rozpoczęli przyjmowanie steroidów przy skierowaniu, mieli znacznie większe prawdopodobieństwo zalecenia interwencji chirurgicznej, podczas gdy ci, którzy nie przyjmowali steroidów, byli głównie przydzielani do najlepszej opieki wspierającej (BSC). Dane te mogą odzwierciedlać podwójne obciążenie: pacjenci wymagający operacji częściej mają bardziej znaczący efekt masy z guza i dlatego wymagają steroidów od początkowej prezentacji; i/lub u pacjentów rozważanych do ścieżki BSC, klinicyści chcą uniknąć niepotrzebnego leczenia steroidami, biorąc pod uwagę potencjalne powikłania i skutki uboczne długotrwałego leczenia.

Chociaż najczęstszym schematem przy skierowaniu było 4 mg dwa razy dziennie (36,6%), pacjentom w grupie BSC częściej przepisywano dawkę nasycającą 8 mg, a następnie 4 mg dwa razy dziennie (28,1%), prawdopodobnie odzwierciedlając większe obciążenie objawami (χ² = 6,38, p = 0,04). Jednak dawka początkowa nie była predyktorem powikłań (p = 0,20), co jest zgodne z istniejącą literaturą. Zamiast tego, czas trwania terapii kortykosteroidowej okazał się kluczowym predyktorem. Pacjenci przyjmujący steroidy przez ponad 2 tygodnie mieli 3,5 razy większe szanse na rozwinięcie działań niepożądanych (OR = 3,5, [95% CI: 1,1-11,0], p = 0,04), szczególnie stopnia 2 (p = 0,003) i 3 (p = 0,006). Dietrich i wsp. szczegółowo opisali, jak powikłania takie jak hiperglikemia, zanik mięśni, osteoporoza i zaburzenia neuropsychiatryczne są silnie skorelowane z przedłużoną ekspozycją, szczególnie powyżej 2-3 tygodni. Podobnie, Hempen i wsp. podkreślili, że nawet standardowe dawki stają się szkodliwe z czasem ze względu na ogólnoustrojowe efekty metaboliczne kortykosteroidów. Nasze wyniki wzmacniają kliniczną konieczność minimalizacji czasu trwania leczenia i priorytetowego traktowania wczesnych strategii odstawiania, szczególnie u pacjentów leczonych zachowawczo lub bez jasnego punktu końcowego dla zaprzestania stosowania steroidów.

Co więcej, brak udokumentowanego planu steroidowego na MDT czterokrotnie zwiększał ogólne ryzyko powikłań (OR = 4,2, 95% CI: 1,2-15,0, p = 0,03) i był również związany ze znacznie wyższym ryzykiem rozwinięcia poważniejszych (stopień 3) zdarzeń niepożądanych (p = 0,03), wzmacniając krytyczną rolę ustrukturyzowanych praktyk przepisywania. Jak podkreślono w krajowych wytycznych, główną rolą zespołu multidyscyplinarnego (MDT) jest zapewnienie wyjaśnienia diagnostycznego i rekomendacji leczenia wysokiego poziomu, szczególnie w odniesieniu do kandydatury chirurgicznej i planowania onkologicznego. Jednakże szczegółowe i adaptacyjne plany lekowe, zwłaszcza do stopniowego zmniejszania terapii objawowych, takich jak kortykosteroidy, są bardziej odpowiednio opracowywane przez lokalny zespół kliniczny, który jest odpowiedzialny za długoterminową obserwację pacjenta i jest najlepiej przygotowany do monitorowania zmieniających się potrzeb klinicznych.

Podsumowując, złożony, wielowarstwowy charakter systemów kierowania neuroonkologicznego, w połączeniu ze zmiennością indywidualnych potrzeb pacjentów, stanowi istotne wyzwania dla spójnego stosowania wytycznych dotyczących przepisywania steroidów opartych na dowodach. Nasze odkrycia pokazują, że przedłużone stosowanie kortykosteroidów powyżej 2 tygodni i brak jasno udokumentowanego planu steroidowego na poziomie MDT są znacząco związane ze zwiększonymi wskaźnikami powikłań. Aby złagodzić te ryzyka, niezbędny jest zwiększony nadzór farmakologiczny. Obejmuje to lepszą dokumentację zaleceń steroidowych w momencie dyskusji MDT, rutynowe skierowania do klinik prowadzonych przez pielęgniarki i proaktywne zaangażowanie lokalnych zespołów leczących w dostosowanie schematów steroidowych podczas długoterminowej opieki. Takie zintegrowane, multidyscyplinarne podejścia są niezbędne do zachowania korzyści terapeutycznych steroidów przy jednoczesnym minimalizowaniu możliwych do uniknięcia działań niepożądanych u pacjentów z guzami mózgu.

Podsumowanie

Dexametazon, podstawowy lek w terapii guzów mózgu od 1961 roku, mimo swojej skuteczności w redukcji obrzęku mózgu i ciśnienia śródczaszkowego, niesie ze sobą znaczące wyzwania terapeutyczne. Badanie obserwacyjne przeprowadzone na 316 pacjentach wykazało, że długotrwałe stosowanie steroidów (powyżej 2 tygodni) zwiększa 3,5-krotnie ryzyko powikłań, a brak udokumentowanego planu steroidowego aż 4-krotnie. Najczęstszymi powikłaniami były infekcje ran (33,3%), przy czym pacjenci poddani leczeniu chirurgicznemu byli szczególnie narażeni na powikłania wyższego stopnia. Analiza wykazała istotną zależność między wczesnym rozpoczęciem steroidoterapii a decyzjami terapeutycznymi zespołu multidyscyplinarnego (MDT), gdzie pacjenci przyjmujący steroidy częściej byli kierowani na zabieg chirurgiczny. Badanie podkreśla konieczność wprowadzenia lepszego nadzoru farmakologicznego oraz standardowych protokołów stosowania steroidów w celu zminimalizowania ryzyka powikłań.