Skuteczność terapii BD w leczeniu opornej lub nawrotowej aPRCA

Czy BD stanowi przełomową terapię dla aPRCA?

W prospektywicznym badaniu kohortowym (NCT04423367) oceniono skuteczność, bezpieczeństwo i przeżycie wolne od leczenia (TFS) terapii bortezomibem w połączeniu z deksametazonem (schemat BD) jako leczenia drugiej linii u pacjentów z oporną lub nawrotową nabytą czystą aplazją czerwonokrwinkową (aPRCA). Spośród 19 pacjentów poddanych screeningowi, ostatecznie do badania włączono 18 osób, które ukończyły zaplanowane leczenie.

Badana populacja obejmowała 12 mężczyzn (66,7%) i 6 kobiet (33,3%) z medianą wieku 47 lat (zakres 27-70). Dziesięciu pacjentów (55,6%) miało pierwotną aPRCA, a 8 (44,4%) wtórną aPRCA związaną z dyskrazją plazmatyczną. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej leczenie immunosupresyjne (IST), przy czym 7 było opornych na schemat oparty na cyklosporynie A (CsA), 9 osiągnęło PR lub CR po IST (a następnie nawrót), a 2 nie tolerowało CsA z powodu ciężkich działań niepożądanych. Wyjściowo średni poziom hemoglobiny wynosił 51 ± 13 g/L, a liczba retikulocytów 7,99 ± 13,76 × 10⁹/L. Siedemnastu pacjentów (94,4%) wykazywało ciężką anemię (Hgb < 60 g/L) i było zależnych od transfuzji krwinek czerwonych.

Wszyscy pacjenci otrzymali bortezomib podskórnie w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z deksametazonem 40 mg tygodniowo przez łącznie dwanaście dawek. Odpowiedź hematologiczną w głównym punkcie końcowym osiągnęło 11 pacjentów (61,1%), w tym 9 z CR i 2 z PR. Dodatkowo, wśród pacjentów początkowo ocenianych jako PR, jeden osiągnął CR po 1 miesiącu, a drugi po 1,5 miesiąca od zakończenia leczenia. Mediana czasu do odpowiedzi hematologicznej wynosiła zaledwie 40 dni (zakres 21-77 dni), a mediana czasu do CR tylko 2,5 miesiąca (zakres 1-4,5 miesiąca). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w ogólnym wskaźniku odpowiedzi hematologicznej między pierwotną a wtórną aPRCA (p = 0,914).

Jak szybko i skutecznie poprawiają się parametry hematologiczne?

Po zakończeniu głównego punktu końcowego zaobserwowano znaczący wzrost poziomu hemoglobiny i liczby retikulocytów (51 ± 13 vs 97 ± 37 g/L, p = 0,0002; 7,99 ± 13,76 vs 60,28 ± 58,97 × 10⁹/L, p = 0,005). Zapotrzebowanie na transfuzje krwinek czerwonych znacząco spadło (944 ± 345 vs 472 ± 619 ml/miesiąc, p = 0,004). Liczba CFU-E (colony forming unit-erythroid) i BFU-E (burst forming unit-erythoid) również wykazała znaczącą poprawę (45,1 ± 23,0 vs 62,1 ± 25,8 na 10⁵ komórek jednojądrzastych szpiku kostnego, p = 0,0005; 21,4 ± 8,8 vs 35,8 ± 11,7 na 10⁵ komórek jednojądrzastych szpiku kostnego, p = 0,0002). Dodatkowo, poziom EPO (erytropoetyny) (743,9 ± 66,4 vs 375,4 ± 360,9 mIU/ml, p = 0,0007) znacząco się obniżył w porównaniu do wartości wyjściowych.

Działania niepożądane o różnym nasileniu zgłoszono u czterech przypadków (22,2%). Obejmowały one hiperglikemię (2 przypadki, 11,1%), zakażenie (1 przypadek, 5,6%), zaparcia (1 przypadek, 5,6%), zakrzepicę żył głębokich kończyny dolnej (1 przypadek, 5,6%) i uszkodzenie wątroby (1 przypadek, 5,6%). Podczas stosowania schematu BD nie wystąpiły poważne infekcje ani pancytopenia. Wszystkie działania niepożądane były skutecznie leczone poprzez dostosowanie dawki lub leczenie objawowe. Nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem.

Spośród 11 pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź hematologiczną, żaden nie otrzymał leczenia podtrzymującego związanego z aPRCA po zakończeniu schematu BD. Przy medianie obserwacji wynoszącej 12 miesięcy (zakres 5-53 miesięcy), pięciu pacjentów utrzymało odpowiedź przy ostatniej wizycie kontrolnej, z medianą TFS wynoszącą 12 miesięcy (zakres 2-50 miesięcy). Skumulowane wskaźniki TFS wynosiły 90,9% po 3 miesiącach, 70,7% po 6 miesiącach, 56,6% po 12 miesiącach i 37,7% po 24 miesiącach. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w przeżyciu wolnym od nawrotu między pierwotną a wtórną aPRCA (16,75 miesiąca vs 24 miesiące, p = 0,1797).

Jakie korzyści kliniczne daje schemat BD?

Badanie wykazało, że bortezomib w połączeniu z deksametazonem stanowi korzystną i dobrze tolerowaną alternatywną terapię dla pacjentów z oporną/nawrotową/nietolerującą aPRCA, prowadzącą do szybkiej odpowiedzi i potencjalnie dłuższego przeżycia wolnego od leczenia. W porównaniu do sirolimusu, który miał medianę czasu do odpowiedzi wynoszącą 3 miesiące (zakres 1-6 miesięcy), schemat BD skutkował szybszą odpowiedzią. Schemat BD może służyć jako skuteczna terapia ratunkowa dla aPRCA opornej na CsA, sugerując alternatywny mechanizm patogenetyczny. Chociaż nie było statystycznie istotnej różnicy w ogólnym wskaźniku odpowiedzi hematologicznej między pierwotną aPRCA a wtórną aPRCA związaną z dyskrazją plazmatyczną, wszyscy pacjenci reagujący w grupie wtórnej aPRCA osiągnęli CR w 12 tygodniu, podobnie jak w poprzednich badaniach.

Podsumowując, wyniki są obiecujące, wskazując, że bortezomib w połączeniu z deksametazonem jest korzystnym i dobrze tolerowanym alternatywnym schematem dla pacjentów z oporną/nawrotową/nietolerującą aPRCA, prowadzącym do szybkiej odpowiedzi i potencjalnie dłuższego przeżycia wolnego od leczenia.

Podsumowanie

W badaniu kohortowym uczestniczyło 18 pacjentów z oporną lub nawrotową nabytą czystą aplazją czerwonokrwinkową (aPRCA), którzy otrzymali terapię bortezomibem w połączeniu z deksametazonem. Odpowiedź hematologiczną osiągnęło 61,1% pacjentów, z medianą czasu do odpowiedzi wynoszącą 40 dni. Zaobserwowano znaczącą poprawę parametrów hematologicznych, w tym wzrost poziomu hemoglobiny i liczby retikulocytów oraz zmniejszenie zapotrzebowania na transfuzje. Działania niepożądane wystąpiły u 22,2% pacjentów i były skutecznie leczone. Przy medianie obserwacji 12 miesięcy, skumulowane wskaźniki przeżycia wolnego od leczenia wynosiły 90,9% po 3 miesiącach i 37,7% po 24 miesiącach. Badanie potwierdza, że schemat BD stanowi skuteczną i bezpieczną opcję terapeutyczną dla pacjentów z oporną lub nawrotową aPRCA.