Przełomowe wyniki badań nad leczeniem opornego szpiczaka mnogiego

Nowe perspektywy leczenia szpiczaka – co mówią najnowsze badania?

Nowe badanie fazy II przynosi obiecujące wyniki dla pacjentów z opornym szpiczakiem mnogim. Naukowcy ocenili skuteczność i bezpieczeństwo czteroskładnikowej terapii łączącej elotuzumab, pomalidomid, bortezomib i deksametazon (elo-PVd) u chorych, którzy przeszli już wcześniejsze linie leczenia.

Szpiczak mnogi pozostaje nieuleczalną chorobą, mimo dramatycznej poprawy wyników leczenia w ostatnich latach dzięki lekom immunomodulującym, inhibitorom proteasomu, przeciwciałom monoklonalnym i terapiom celującym w nowe cele molekularne jak BCMA (antygen dojrzewania komórek B) czy GPRC5D. Problem stanowi jednak rozwój oporności na kolejne linie terapii, co skłania badaczy do poszukiwania nowych strategii leczenia.

Badacze z pięciu ośrodków w Stanach Zjednoczonych przeprowadzili prospektywne, wieloośrodkowe badanie fazy II, w którym wzięło udział 48 pacjentów z nawrotowym i opornym szpiczakiem mnogim. Wszyscy uczestnicy przeszli wcześniej co najmniej jedną linię terapii, w tym leczenie lenalidomidem i inhibitorem proteasomu. Co istotne, u wszystkich chorych doszło do progresji choroby w ciągu 60 dni od zakończenia ostatniej terapii, co oznacza, że byli oporni na poprzednie leczenie. Do badania kwalifikowali się również pacjenci wcześniej leczeni pomalidomidem lub bortezomibem, w tym chorzy oporni na te leki. Wykluczono natomiast pacjentów po wcześniejszej terapii elotuzumabem.

“Badanie to stanowi ważny krok w kierunku opracowania skutecznych opcji terapeutycznych dla pacjentów z opornym szpiczakiem mnogim, szczególnie tych, którzy zostali już poddani wielu liniom leczenia” – wskazują autorzy badania.

Czy elo-PVd to przełomowa kombinacja terapeutyczna?

Pacjenci otrzymywali leczenie w 28-dniowych cyklach. Elotuzumab podawano w dawce 10 mg/kg dożylnie co tydzień w cyklach 1-2, następnie 10 mg/kg dożylnie w dniach 1 i 15 cykli 3-8, a od cyklu 9 w dawce 20 mg/kg w dniu 1. Pomalidomid stosowano w dawce 4 mg doustnie codziennie w dniach 1-21. Bortezomib podawano podskórnie w dawce 1,3 mg/m² w dniach 1, 8 i 15 dla cykli 1-8, a od cyklu 9 w dniach 1 i 15. Deksametazon był podawany jako premedykacja przed infuzją elotuzumabu oraz w odpowiednio dostosowanych dawkach w tygodniach bez elotuzumabu. Wszyscy pacjenci otrzymywali profilaktykę przeciwzakrzepową oraz profilaktykę reaktywacji wirusa półpaśca.

Głównym punktem końcowym badania był ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) określany według kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka. Wyniki są zachęcające – ORR wyniósł 56,3% dla całej badanej populacji. Co ciekawe, zaobserwowano znacznie wyższy wskaźnik odpowiedzi u pacjentów z tylko jedną wcześniejszą linią terapii (73,7%) w porównaniu do tych, którzy przeszli dwie lub więcej linii (44,8%). Warto podkreślić, że odpowiedź na leczenie uzyskano także u pacjentów wcześniej leczonych przeciwciałami anty-CD38 (35,7%).

Przy medianie obserwacji wynoszącej 36,8 miesiąca, mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 10 miesięcy dla całej grupy. Dla pacjentów z jedną wcześniejszą linią terapii mediana PFS była znacznie dłuższa i wyniosła 23,4 miesiąca, co stanowi obiecujący wynik. U pacjentów z co najmniej dwiema liniami terapii mediana PFS wyniosła 7,75 miesiąca. U pacjentów wcześniej leczonych przeciwciałami anty-CD38 mediana PFS wyniosła 5,82 miesiąca, a gdy była to ostatnia linia terapii przed włączeniem do badania – 7,69 miesiąca. W grupie pacjentów z wysokim ryzykiem cytogenetycznym (określonym jako t(4;14), t(14;16) lub del 17p) mediana PFS wyniosła 8,89 miesiąca. Mediana całkowitego przeżycia (OS) dla wszystkich leczonych pacjentów osiągnęła 25,2 miesiąca. Czy te wyniki mogą wpłynąć na zmianę podejścia do leczenia pacjentów z opornym szpiczakiem? Czy mogą stanowić alternatywę dla niektórych nowszych terapii?

Profil bezpieczeństwa kombinacji elo-PVd był zgodny z oczekiwaniami wynikającymi z charakterystyki poszczególnych leków. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥3 były neutropenia (33%), infekcje (33%), infekcje płuc (27%), hipofosfatemia (19%) i trombocytopenia (15%). U dwóch pacjentów wystąpiła neutropenia z gorączką. Odnotowano dwa zgony związane z infekcjami w czasie progresji choroby, spowodowane bakteriemią Escherichia coli i zapaleniem płuc. Co istotne, nie odnotowano reakcji związanych z infuzją elotuzumabu. Wystąpiły trzy przypadki wysypki stopnia 3 przypisywane pomalidowi, które ustąpiły po leczeniu objawowym, a pacjenci mogli kontynuować terapię. Trzech pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych: udaru, zatorowości płucnej prowadzącej do zgonu oraz sepsy. Większość pacjentów wymagała redukcji dawek poszczególnych leków w trakcie terapii – pomalidomid zredukowano u 32 pacjentów, bortezomib u 18, a deksametazon u 31 chorych.

Czy wcześniejsze terapie wpływają na skuteczność elo-PVd?

Autorzy badania porównują uzyskane wyniki z innymi badaniami, w tym OPTIMISMM i ELOQUENT-3. Dla pacjentów z jedną wcześniejszą linią leczenia mediana PFS wynosząca 23,4 miesiąca wypada korzystnie w porównaniu z 17,84 miesiąca w podgrupie z jedną wcześniejszą linią leczenia, opornej na lenalidomid, w badaniu OPTIMISMM z PVd. “Mimo ograniczeń wynikających z porównań między badaniami i małej liczebności tej podgrupy, wynik ten sugeruje, że elotuzumab zwiększa skuteczność trójleku PVd” – piszą badacze.

Szczególnie interesującym aspektem badania jest ocena skuteczności schematu elo-PVd u pacjentów wcześniej leczonych przeciwciałami anty-CD38 (daratumumab, izatuksymab). Dane przedkliniczne sugerują, że wcześniejsze stosowanie przeciwciał anty-CD38 może osłabiać skuteczność elotuzumabu. Wynika to z faktu, że elotuzumab celuje w SLAMF7, glikoproteinę występującą na powierzchni komórek szpiczaka i komórek NK (naturalnych zabójców), i polega na komórkach NK w procesie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. Jednak CD38 jest również obecny na komórkach NK, a leczenie daratumumabem zmniejsza liczbę tych komórek, co może podważać aktywność elotuzumabu.

Mimo tych teoretycznych ograniczeń, w badanej grupie pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na przeciwciała anty-CD38 (29% badanych) uzyskano ORR wynoszący 35,7% i medianę PFS 5,82 miesiąca. Wyniki te są porównywalne z innymi badaniami w podobnej populacji pacjentów, takimi jak DREAMM-2 z belantamabem mafodotyną jako pojedynczym lekiem, gdzie wskaźnik odpowiedzi przy dawce 2,5 mg/kg wyniósł 31%, a mediana PFS tylko 2,9 miesiąca. Dla porównania, w retrospektywnym badaniu MAMMOTH mediana PFS wynosiła 3,4 miesiąca, co dodatkowo podkreśla wartość podejścia opartego na kombinacji leków w tej trudnej do leczenia populacji pacjentów.

Warto podkreślić, że badana populacja miała obszerną historię wcześniejszego leczenia. Wszyscy pacjenci byli oporni na ostatnią linię terapii i mieli medianę 3 wcześniejszych linii leczenia (zakres 1-9). Wszyscy otrzymywali wcześniej lenalidomid i inhibitor proteasomu, w tym 16 (33%) było wcześniej leczonych pomalidomidem, a 14 (29%) karfilzomibem. Bortezomib i pomalidomid były stosowane w ostatniej linii terapii przed włączeniem do badania odpowiednio u 24 i 6 pacjentów. Czternastu pacjentów (29%) otrzymywało wcześniej przeciwciała monoklonalne anty-CD38 i wszyscy byli na nie oporni. Siedmiu pacjentów miało przeciwciało anty-CD38 jako ostatnią linię terapii, a u pozostałych siedmiu mediana czasu od wcześniejszego leczenia przeciwciałem anty-CD38 wynosiła 8 miesięcy. Jedna czwarta pacjentów miała wysokie ryzyko cytogenetyczne określone jako t(4;14), t(14;16) lub del 17p.

Jak nowoczesne terapie wpływają na rolę elo-PVd?

Jak zauważają autorzy, od czasu opracowania tego badania krajobraz leczenia pacjentów z ekspozycją na trzy klasy leków (triple-class exposed) znacznie się zmienił. Pojawiły się dwie terapie CAR-T (idecabtagene vicleucel i ciltacabtagene autoleucel), dwa przeciwciała bispecyficzne celujące w BCMA (teclistamab i elranatamab) oraz przeciwciało bispecyficzne celujące w GPRC5D (talquetamab). Jednak dostęp do terapii CAR-T jest ograniczony do głównych ośrodków medycznych z doświadczeniem w zarządzaniu zespołem uwalniania cytokin, neurotoksycznością i innymi powikłaniami. Istnieją również wyzwania związane z czasem oczekiwania na wytworzenie komórek CAR-T, który może trwać tygodnie, wraz z koordynacją opieki związanej z aferezą, terapią pomostową i zapewnieniem wsparcia opiekuna po podaniu komórek CAR-T. Podobnie przeciwciała bispecyficzne, mimo dostępności bez konieczności wytwarzania, również wiążą się z ryzykiem zespołu uwalniania cytokin i neurotoksyczności, co ogranicza ich stosowanie do doświadczonych ośrodków.

Niedawno w badaniu DREAMM-8 wykazano znaczącą aktywność belantamabu mafodotyny w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem w populacji pacjentów z ekspozycją na trzy klasy leków, ale wiąże się to z ryzykiem toksyczności ocznej oraz koniecznością oceny przez specjalistę okulisty przed każdym podaniem leku w trakcie terapii.

Czy elo-PVd może stać się nowym standardem leczenia opornego szpiczaka?

W tym kontekście elo-PVd może stanowić realną alternatywę w sytuacjach, gdy dostęp do terapii CAR-T lub przeciwciał bispecyficznych jest ograniczony. “Chociaż terapie komórkowe i przeciwciała bispecyficzne wykazały bezprecedensowe odpowiedzi, nawroty będą nieuchronnie występować, ponieważ doświadczenia z rzeczywistej praktyki klinicznej wykazały medianę PFS wynoszącą 8,5 miesiąca przy ide-cel i 6-miesięczne PFS na poziomie 77% przy ciltacabtagene autoleucel, co potwierdza ciągłą potrzebę nowych kombinacji i innych strategii leczenia” – podkreślają autorzy badania.

Miejsce elotuzumabu w szybko zmieniającym się krajobrazie terapeutycznym szpiczaka mnogiego jest przedmiotem dalszych badań. Chociaż dodanie elotuzumabu nie poprawiło PFS w kilku badaniach u pacjentów nowo zdiagnozowanych (ELOQUENT-1, GMMG-HD6, SWOG-1211), to poprawiło wskaźnik negatywizacji choroby resztkowej w badaniu DSMM XVII w połączeniu z karfilzomibem, lenalidomidem i deksametazonem. Co godne uwagi, elotuzumab z powodzeniem przekroczył wyższy próg statystycznie istotnej poprawy OS w tych kombinacjach, czego nie udało się osiągnąć kombinacjom z daratumumabem czy izatuksymabem z pomalidomidem, które wykazały tylko numeryczną, ale nie statystycznie istotną poprawę OS.

Warto zauważyć, że obecne zatwierdzenie elotuzumabu z pomalidomidem i deksametazonem dotyczy pacjentów po co najmniej dwóch wcześniejszych liniach terapii, w tym lenalidomidem i inhibitorem proteasomu. Jednak dziedzina i praktyka kliniczna zmierzają w kierunku klasyfikowania pacjentów i definiowania oporności na leczenie raczej według ekspozycji na klasy leków niż według liczby linii terapii, co może podkreślać znaczenie przesunięcia schematów elo-Pd i elo-PVd do wcześniejszych linii terapii.

Wyniki tego badania fazy II potwierdzają użyteczność kombinacji elo-PVd w zmieniającym się krajobrazie terapeutycznym i zasługują na dalsze badania. Trwają już próby kliniczne badające elotuzumab z mezigdomidem i deksametazonem, w tym badanie koncentrujące się na pacjentach po wcześniejszej terapii anty-BCMA (NCT05981209), oraz elotuzumab z iberdomidem jako konsolidacja po ide-cel (NCT06518551).

Czy elo-PVd znajdzie swoje miejsce w standardach leczenia opornego szpiczaka mnogiego? Wyniki badania sugerują, że ta kombinacja może stanowić wartościową opcję terapeutyczną, szczególnie u pacjentów z mniejszą liczbą wcześniejszych linii leczenia oraz w sytuacjach, gdy dostęp do najnowszych terapii jest ograniczony.

Podsumowanie

Badanie fazy II przeprowadzone w pięciu amerykańskich ośrodkach na 48 pacjentach z opornym szpiczakiem mnogim wykazało skuteczność terapii elo-PVd. Ogólny wskaźnik odpowiedzi wyniósł 56,3%, przy czym najlepsze rezultaty (73,7%) osiągnięto u pacjentów po jednej linii leczenia. Mediana przeżycia wolnego od progresji dla całej grupy wyniosła 10 miesięcy, a dla pacjentów po jednej linii terapii – 23,4 miesiąca. Mediana całkowitego przeżycia osiągnęła 25,2 miesiąca. Profil bezpieczeństwa terapii był zgodny z oczekiwaniami, z najczęstszymi działaniami niepożądanymi w postaci neutropenii i infekcji. Schemat elo-PVd może stanowić wartościową alternatywę terapeutyczną, szczególnie w sytuacjach ograniczonego dostępu do nowszych metod leczenia, takich jak terapie CAR-T czy przeciwciała bispecyficzne. Wyniki badania są szczególnie istotne w kontekście zmieniającego się krajobrazu terapeutycznego szpiczaka mnogiego i wskazują na potencjał tej kombinacji w leczeniu pacjentów z mniejszą liczbą wcześniejszych terapii.

Bibliografia

Yee Andrew J., Laubach Jacob P., Campagnaro Erica L., Lipe Brea C., Nadeem Omar, Friedman Robb S., Cole Craig E., O’Donnell Elizabeth K., Bianchi Giada, Branagan Andrew R., Schlossman Robert L., Shapiro Samantha J., Harrington Cynthia C., Burke Jill N., Gammon Marilyn T., Lively Kathleen J., Reimonn Cassandra A., Andrade Danielle X., Redd Robert, Lohr Jens G., Anderson Kenneth C., Richardson Paul G. and Raje Noopur S.. Elotuzumab in combination with pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma^∗. Blood Advances 2025, 9(5), 1163-1170. DOI: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2024014717.