Przełom w premedykacji paklitakselu: mniejsza dawka deksametazonu równie skuteczna

System do infuzji dożylnej z workami z lekami w profesjonalnym otoczeniu medycznym, przedstawiony w ciepłych, stonowanych barwach.

Dlaczego paklitaksel wiąże się z reakcjami alergicznymi?

Paklitaksel jest najczęściej stosowanym lekiem chemioterapeutycznym w leczeniu nowotworów ginekologicznych. Ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie, konieczne jest stosowanie polioksyetylowanego oleju rycynowego (Cremophor EL) jako rozpuszczalnika. Niestety, Cremophor EL wiąże się z wysokim odsetkiem reakcji nadwrażliwości związanych z infuzją (HSRs) poprzez bezpośrednią aktywację bazofilów/komórek tucznych za pośrednictwem receptorów C3a i C5a, powodując uwalnianie histamin i innych substancji zapalnych, w tym prostaglandyn, leukotrienów i cytokin. Częstość występowania reakcji nadwrażliwości na paklitaksel sięga nawet 40%. W celu złagodzenia tych reakcji stosuje się kortykosteroidy, szczególnie deksametazon, który działa poprzez blokowanie receptora mediatorów zdegranulowanych komórek tucznych, w połączeniu z lekiem przeciwhistaminowym, co zmniejsza częstość HSRs do poniżej 20%.

Początkowo zalecana premedykacja przed podaniem paklitakselu obejmowała: 20 mg deksametazonu doustnie lub dożylnie (IV) 12 i 6 godzin przed leczeniem, 50 mg difenhydraminy IV, 300 mg cymetydyny lub 20 mg famotydyny lub 150 mg ranitydyny IV 30 minut przed leczeniem. Jednak ze względu na niedogodność podawania deksametazonu dwukrotnie, uproszczony schemat z pojedynczą dawką 20 mg deksametazonu IV podawaną z lekiem przeciwhistaminowym 30 minut przed leczeniem został wcześniej opisany jako mający częstość występowania HSRs na poziomie 4%. W związku z tym, w tym również w naszym instytucie, premedykacja pojedynczą dawką 20 mg deksametazonu IV została przyjęta jako standardowa dawka w schemacie premedykacji karboplatyny z paklitakselem. Wcześniej informowaliśmy o 18% częstości HSRs na paklitaksel u 44 pacjentów lub 4,2% w 213 cyklach. Ci pacjenci otrzymali premedykację 20 mg deksametazonu (IV), 10 mg chlorfeniraminy (IV) i 50 mg ranitydyny (IV) 30 minut przed infuzją. Jednak korzyść ze stosowania antagonisty H2 nie jest jasna i ze względu na jego dostępność w naszym szpitalu od 2020 roku, następnie pominęliśmy ranitydynę w naszej premedykacji paklitakselu.

Głównym problemem związanym z powtarzanym i długotrwałym podawaniem deksametazonu jest możliwość wywołania działań niepożądanych steroidów, takich jak osteoporoza, zapalenie żołądka, zapalenie skóry, zaćma, zespół Cushinga, zaburzenia metabolizmu glukozy i owrzodzenia żołądka. Niektóre instytucje próbowały zmniejszyć dawkę deksametazonu z 20 mg do 10 mg, a badanie porównawcze nie wykazało wzrostu częstości występowania HSRs. Niemniej jednak, żadne randomizowane badanie kontrolowane nie potwierdziło równoważności dawki 10 mg. Niniejsze badanie miało na celu wypełnienie tej luki poprzez porównanie dawek 10 mg i 20 mg deksametazonu w zapobieganiu HSRs.

Jakiego rodzaju badanie kliniczne zostało przeprowadzone?

To prospektywne randomizowane badanie kontrolowane przeprowadzono w Oddziale Onkologii Ginekologicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Chiang Mai. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Badań Wydziału Medycyny Uniwersytetu Chiang Mai i prospektywnie zarejestrowane jako numer TCTR20201215005 w Thai Clinical Trials Registry. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od wszystkich pacjentów przed udziałem w badaniu.

Kryteria kwalifikacyjne dla pacjentek z rakiem ginekologicznym, które mogły uczestniczyć w tym badaniu, były następujące: (1) wiek 18 lat lub więcej, (2) planowane otrzymanie schematu karboplatyny i paklitakselu (PT) po raz pierwszy, (3) prawidłowa czynność szpiku kostnego, nerek i wątroby, (4) brak historii alergii na deksametazon lub paklitaksel oraz (5) brak aktualnego leczenia jakimikolwiek lekami steroidowymi. Pacjentki zostały wykluczone, jeśli miały ciężką chorobę serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub aktywną chorobę płuc.

Jak przebiega procedura rekrutacji i randomizacji pacjentek?

W celu określenia wielkości próby skupiliśmy się na badaniu non-inferiority, porównując odsetek HSRs między deksametazonem 10 mg (lek testowy) a 20 mg (aktywna kontrola). Wielkość próby została osiągnięta przy użyciu aplikacji internetowej opracowanej przez Sealed Envelope. Odkryliśmy, że wskaźnik powodzenia leków wskazujący na ryzyko HSRs w przypadku deksametazonu 10 mg i 20 mg wynosił odpowiednio 5% i 4%. Margines równoważności wynosi 11%, oszacowany na podstawie 85% minimalnej różnicy ryzyka między deksametazonem 20 mg i placebo 13%. Wymagana wielkość próby wynosiła 122 przypadki (61 przypadków na grupę) przy wskaźniku rezygnacji 10%, mocy 80% i poziomie istotności 5%.

W pierwszym cyklu schematu PT (karboplatyna AUC 5 i generyczny paklitaksel 175 mg/m²: Intaxel® Fresenius Kabi Oncology Limited, Indie), wszyscy uczestnicy otrzymali tę samą premedykację oprócz deksametazonu 20 mg IV, ondansetronu 8 mg IV, lorazepamu 0,5 mg doustnie i chlorfeniraminy 10 mg IV 30 minut przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem przez 3 godziny, a następnie godzinę karboplatyny. Jeśli nie wystąpiły u nich żadne HSRs, zostali losowo przydzieleni do 2 grup. Grupa kontrolna otrzymała deksametazon 20 mg IV, a grupa eksperymentalna otrzymała deksametazon 10 mg IV 30 minut przed rozpoczęciem podawania paklitakselu, przy czym premedykacja w kolejnych cyklach pozostała taka sama.

W okresie badania pacjenci zostali wycofani z badania, jeśli wystąpiło jedno z następujących zdarzeń: (1) odmowa kolejnego cyklu leczenia lub utrata kontaktu, (2) zmiany w premedykacji lub schemacie chemioterapii z jakiegokolwiek powodu, na przykład rozwój HSRs z poprzedniego cyklu, progresja choroby, ciężkie działanie niepożądane. Metoda randomizowanej dawki deksametazonu polegała na technice blokowej czterech generowanej komputerowo. Numery seryjne były oznaczone na zapieczętowanych nieprzezroczystych kopertach z formularzami zamówień randomizowanych dawek deksametazonu w środku. Nabór, który odbywał się w klinice onkologii ginekologicznej, rozpoczął się od otwarcia koperty przez badacza i umieszczenia formularzy zamówień z każdej koperty w karcie uczestnika. Wszyscy uczestnicy otrzymali schemat PT w jednodniowej jednostce chemioterapii i byli zaślepieni co do dawki deksametazonu. Jednak pielęgniarki, które podawały premedykację, w tym chemioterapię, i obserwowały zdarzenia HSRs związane z paklitakselem, nie były zaślepione.

Jak reagować na reakcje nadwrażliwości?

Gdy wystąpiła reakcja nadwrażliwości na paklitaksel, aktywowano standardowy protokół naszego centrum w oparciu o nasilenie poprzez przerwanie infuzji, a następnie podanie tlenoterapii, szybkiej hydrokortyzonu 100 mg IV i chlorfeniraminy 10 mg IV w przypadku łagodnej formy. Jeśli poprawa kliniczna nastąpiła w ciągu 30 minut, infuzję paklitakselu wznawiano w wolniejszym tempie. W przypadku ciężkiej formy, oprócz hydrokortyzonu i leku przeciwhistaminowego, podawano leki ratunkowe, takie jak epinefryna 1:1000 0,01 ml/kg IM i/lub Salbutamol nebule (2,5 mg/2,5 ml) 1-2 nebule/dawkę, a także intubację dotchawiczą i resuscytację, jeśli to konieczne. Po wystąpieniu ciężkich HSRs na paklitaksel, pacjenci byli leczeni nietaksanowymi chemioterapeutykami, paklitakselem związanym z albuminą lub pojedynczą karboplatyną w kolejnych cyklach.

Wszystkie podejrzewane objawy HSRs były rejestrowane przez pielęgniarki i weryfikowane przez lekarzy prowadzących przy standardowym leczeniu, jak wspomniano powyżej. Pacjentom podawano leki przeciwwymiotne z ondansetronem i suplementy żelaza do przyjmowania w domu. Schemat chemioterapii był powtarzany co 21 dni, łącznie 6 cykli. Podstawowe cechy kliniczne, wszelkie powody wycofania się z badania i liczba HSRs na paklitaksel zostały zarejestrowane i ocenione pod względem nasilenia przy użyciu Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5. Stopnie CTCAE 1 i 2 zostały sklasyfikowane jako łagodna forma, podczas gdy stopnie 3 i 4 zostały sklasyfikowane jako ciężka forma. HSRs, które wystąpiły podczas podawania paklitakselu, zostały sklasyfikowane jako HSRs na paklitaksel, podczas gdy HSRs, które wystąpiły podczas lub po podaniu karboplatyny, zostały sklasyfikowane jako HSRs na karboplatynę.

Jak oceniono wyniki i równoważność dawek?

Analizy zdarzeń HSRs przeprowadzono przy użyciu podejścia per-protocol. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnią ± SD i porównano za pomocą testu t-studenta. Zmienne dychotomiczne są raportowane jako częstości. Test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera zostały użyte odpowiednio do porównania rozkładu zmiennych dychotomicznych między dwiema grupami. Ze względu na rezygnację uczestników, którzy wycofali się w każdym cyklu, częstość występowania HSRs na paklitaksel w każdym cyklu między 2 przydzielonymi leczeniami przedstawiono za pomocą metod Kaplana Meiera i porównano testem log-rank.

Do oceny równoważności przeprowadzono porównanie między ryzykiem rozwoju HSRs na paklitaksel w każdej grupie, z predefiniowanym marginesem równoważności wynoszącym 11% lub 0,11. Równoważność została zadeklarowana, jeśli górna granica dwustronnego 95% przedziału ufności (CI) dla różnicy ryzyka nie przekroczyła marginesu 0,11. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu SPSS wersja 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Wartość p < 0,05 została uznana za wskazującą na istotność statystyczną.

Jakie wyniki uzyskano w rekrutacji pacjentek i przebiegu leczenia?

W okresie od kwietnia 2021 r. do sierpnia 2022 r. łącznie 149 pacjentkom ginekologicznym przypisano pierwszy cykl schematu PT. Pięć pacjentek odmówiło udziału w badaniu. Dlatego 144 pacjentki wypełniły formularze świadomej zgody i zostały włączone do badania. Jednak po pierwszym cyklu schematu PT, 18 pacjentek zostało wykluczonych z badania z powodu rozwoju HSRs (6 przypadków), zmian w schemacie premedycznym (5 przypadków), zmian w schemacie chemioterapii (1 przypadek), przerwania chemioterapii z powodu transaminazy (1 przypadek), utraty kontaktu (2 przypadki), zmian w leczeniu chemioterapeutycznym na opiekę paliatywną (2 przypadki), śmierci (1 przypadek), a 4 pacjentki odmówiły udziału w badaniu na tym etapie i następnie wycofały się z protokołu.

Ostatecznie 122 pacjentki zostały randomizowane, co dało 61 w ramieniu kontrolnym (deksametazon 20 mg IV) i 61 w ramieniu eksperymentalnym (deksametazon 10 mg IV), przy czym podstawowe cechy kliniczne były dobrze zrównoważone między dwiema grupami. W trakcie badania niektóre pacjentki zostały wycofane z badania z różnych powodów, co dało łącznie 238 cykli schematu PT w ramieniu kontrolnym i 236 cykli w ramieniu eksperymentalnym. Pacjentki, które otrzymały 6 pełnych cykli schematu PT w ramieniu kontrolnym i eksperymentalnym, liczyły odpowiednio 39 i 36 pacjentek. Ponadto niektóre pacjentki były “w trakcie”, co oznacza, że nadal otrzymywały schemat karboplatyny plus paklitaksel, ale nie miały zarejestrowanych reakcji nadwrażliwości na paklitaksel w ramach czasowych badania. Warto zauważyć, że u żadnej z tych pacjentek nie rozwinęły się HSRs na paklitaksel.

Jakie były główne wyniki badania?

Wskaźnik rozwoju HSRs wynosił 8 z 61 pacjentek (13,1%) lub 8 na 238 cykli (3,4%) w ramieniu kontrolnym i 6 z 61 pacjentek (9,8%) lub 6 na 236 cykli (2,5%) w ramieniu eksperymentalnym. Wszystkie pacjentki, u których rozwinęły się HSRs na paklitaksel, nigdy wcześniej nie otrzymywały paklitakselu. Jeśli chodzi o główny cel, różnica ryzyka w częstości HSRs na paklitaksel w ramieniu eksperymentalnym (deksametazon 10 mg) w porównaniu z ramieniem kontrolnym (deksametazon 20 mg) wynosiła −0,013, a 95% CI wynosił −0,15 − 0,08. Dlatego górna granica 95% CI dla porównania między obydwoma ramionami mieściła się w predefiniowanym marginesie 0,11. Porównaliśmy również częstość występowania HSRs na paklitaksel w każdym cyklu i nie stwierdziliśmy istotnej różnicy między ramieniem eksperymentalnym a kontrolnym (p = 0,643).

Kiedy i jak występowały reakcje nadwrażliwości?

Szczegóły dotyczące 14 pacjentek, u których rozwinęły się objawy HSRs na paklitaksel, wskazują, że średni czas wystąpienia tego zdarzenia wynosił 55,36 (± 38,36) minut. Sześć pacjentek, które otrzymały deksametazon 10 mg, rozwinęło HSRs na paklitaksel w stopniu 1 (1 przypadek) i stopniu 2 (5 przypadków), podczas gdy 8 pacjentek, które otrzymały deksametazon 20 mg, rozwinęło to zdarzenie w stopniu 1 (2 przypadki), stopniu 2 (5 przypadków) i stopniu 3 (1 przypadek). W tym badaniu 1 pacjentka rozwinęła HSRs na karboplatynę stopnia 1 z objawami klinicznymi bólu brzucha i biegunki po rozpoczęciu karboplatyny przez 75 minut w cyklu 4. Ten przypadek był w ramieniu eksperymentalnym.

Co wyróżnia paklitaksel Intaxel®?

Paklitaksel użyty w tym badaniu był wersją generyczną o nazwie Intaxel® z Fresenius Kabi Oncology Limited w Indiach. Intaxel zawiera 6 mg paklitakselu na mililitr wraz z 527 mg polioksylu 35 oleju rycynowego USNF i 49,7% v/v alkoholu jako substancji pomocniczej. Wcześniejsze prospektywne badanie wykazało, że ten lek miał podobną częstość występowania HSRs jak oryginalny paklitaksel, który jest teraz rzadko używany w naszym kraju.

Czy wyniki badania odzwierciedlają wcześniejsze obserwacje?

Częstość występowania HSRs na paklitaksel w tym badaniu wynosiła 13,1% w ramieniu kontrolnym (deksametazon 20 mg) i 9,8% w ramieniu eksperymentalnym (deksametazon 10 mg). Jednak tylko 2% ramienia kontrolnego rozwinęło ciężkie HSRs, sklasyfikowane jako stopień 3. Ta częstość była porównywalna z tą zgłoszoną przez poprzednie badanie. Cathail i wsp. przeprowadzili systematyczny przegląd 9 prac, które badały stosowanie 20 mg deksametazonu IV z łączną liczbą 818 pacjentów i znaleźli 46 pacjentów, którzy rozwinęli HSRs na paklitaksel, co stanowi 5,6% osób z zakresem 2,2-24,2%.

Czy zmniejszenie dawki deksametazonu jest korzystne?

Aby zmniejszyć działania niepożądane wysokiej dawki deksametazonu, wiele publikacji informowało o korzystnym wyniku zmniejszenia dawki deksametazonu w ustawieniu premedykacji. Bookman i wsp. przeprowadzili retrospektywne badanie HSRs na paklitaksel u 238 pacjentów, którzy otrzymali dożylnie 10 lub 20 deksametazonu plus difenhydraminę 50 mg i cymetydynę 300 mg lub ranitydynę 50 mg. W tym badaniu stwierdzili, że 4,6% przypadków doświadczyło HSRs związanych z paklitakselem w pierwszym lub drugim cyklu terapii. Jednak autorzy nie zgłosili poziomu HSRs w każdej dawce deksametazonu.

Następnie Yenilmez i wsp. przeprowadzili retrospektywne badanie porównujące dwa protokoły premedykacji paklitakselu z 60 pacjentami w każdym protokole. Pierwszy protokół obejmował podawanie premedykacji z 20 mg deksametazonu o godzinie 12 i 6 dla paklitakselu 175 mg/m² (podawanego co 2-3 tygodnie) i 8 mg deksametazonu 30 minut przed cotygodniową infuzją paklitakselu w pierwszych 2 cyklach (158 przypadków). Drugi protokół premedykacji paklitakselu był podawany we wszystkich infuzjach paklitakselu z 10 mg deksametazonu podawanego w pierwszych 2 cyklach, a następnie 8 mg w kolejnych cyklach (200 przypadków). Oba protokoły były podawane z difenhydraminą 25 mg i famotydyną 20 mg 30 minut przed rozpoczęciem paklitakselu. Wskaźnik HSRs wynosił 7% w pierwszym protokole i 5% w drugim protokole (wartość p = 0,7). Wszystkie zdarzenia HSRs wystąpiły w związku z pierwszą infuzją. Autorzy doszli do wniosku, że przerwanie stosowania deksametazonu w premedykacji paklitakselu po dwóch niepowikłanych infuzjach lub zmniejszenie dawki deksametazonu było bezpieczne.

Kolejne badanie badające zmniejszenie dawki deksametazonu zostało przeprowadzone przez Kopplera i wsp. Autorzy zgłosili wskaźnik HSRs u pacjentów, którzy otrzymali premedykację z 40 mg (40 przypadków), 20 mg (48 przypadków) i 10 mg (52 przypadki) deksametazonu oprócz ranitydyny IV i klemastyny IV podawanych przed paklitakselem. Schemat paklitakselu wynosił 135-175 mg/m² co 3 tygodnie u 76 pacjentów i 100 mg/m² tygodniowo u 70 pacjentów; ponadto 64% otrzymało karboplatynę. W tym badaniu zgłosili tylko jeden przypadek, który otrzymał 10 mg deksametazonu i rozwinął HSRs z skurczem oskrzeli, niedociśnieniem i tachykardią nadkomorową natychmiast po rozpoczęciu pierwszego cyklu paklitakselu (100 mg/m²). Autorzy doszli do wniosku, że dawka deksametazonu 20 mg lub 10 mg nie zwiększała nasilenia HSRs.

Niedawno Lansinger i wsp. przeprowadzili retrospektywne badanie w celu przeglądu wzorca premedykacji deksametazonem u 3181 pacjentów. Zgłosili wskaźnik HSRs na paklitaksel i docetaksel wynoszący 8,3%, a po analizie wieloczynnikowej nie znaleźli korelacji między wskaźnikiem HSRs lub nasileniem między różnymi dawkami lub drogami podania deksametazonu. Zalecili rutynowe stosowanie pojedynczej dawki 10 mg deksametazonu IV w celu zapobiegania HSRs na taksany.

Kluczowe informacje o reakcjach nadwrażliwości na paklitaksel:

  • Reakcje nadwrażliwości (HSRs) występują u nawet 40% pacjentów otrzymujących paklitaksel
  • Główną przyczyną jest rozpuszczalnik Cremophor EL, który aktywuje komórki tuczne i bazofile
  • Standardowa premedykacja obejmuje:
    – Deksametazon (20 mg IV)
    – Lek przeciwhistaminowy
    – Antagonistę H2
  • Reakcje najczęściej pojawiają się w pierwszych 3 cyklach leczenia
  • Średni czas wystąpienia reakcji to około 55 minut od rozpoczęcia infuzji

Czy badanie potwierdza równoważność dawek deksametazonu?

Nasze badanie również potwierdziło równoważność między 20 mg a 10 mg premedykacji deksametazonem IV w zapobieganiu HSRs na paklitaksel, ponieważ u pacjentek nie rozwinęły się żadne HSRs w pierwszym cyklu po zastosowaniu 20 mg deksametazonu IV. Pacjentki, u których nie rozwinęły się HSRs na paklitaksel w pierwszym cyklu, powinny być sklasyfikowane jako grupa niskiego ryzyka i były bezpieczne do podania 10 mg deksametazonu IV jako premedykacji w kolejnych cyklach. Włączenie tej praktyki mogłoby potencjalnie zmniejszyć koszty opieki zdrowotnej związane z zakupem i podawaniem leków, przy jednoczesnym zachowaniu bezpieczeństwa pacjenta i skuteczności leczenia. Dalsze badanie wpływu na usługi zdrowotne i analiza kosztów/korzyści tego podejścia dostarczyłyby cennych informacji na temat jego wdrożenia w praktyce klinicznej.

Jak rozkładały się reakcje HSRs w kolejnych cyklach?

Jeśli chodzi o liczbę cykli paklitakselu, które często rozwijały HSRs, Rowinsky i wsp. stwierdzili, że wcześniejsze cykle zwykle skutkowały HSRs. Wyniki z tej publikacji wykazały korelację z naszym badaniem, które wskazywało, że HSRs na paklitaksel były powszechnie znajdowane w pierwszych 3 cyklach, jak następuje: Cykl 1 (6 przypadków), cykl 2 (6 przypadków), cykl 3 (6 przypadków), cykl 4 (1 przypadek) i cykl 6 (1 przypadek), przy czym prawie wszystkie przypadki prezentowały łagodne objawy.

Najważniejsze wnioski z badania:

  • Zmniejszona dawka deksametazonu (10 mg) jest równie skuteczna jak standardowa (20 mg) w zapobieganiu reakcjom nadwrażliwości
  • Częstość HSRs:
    – 13,1% w grupie 20 mg deksametazonu
    – 9,8% w grupie 10 mg deksametazonu
  • Większość reakcji miała łagodne nasilenie (stopień 1-2)
  • Pacjenci, którzy nie wykazali reakcji w pierwszym cyklu przy dawce 20 mg, mogą bezpiecznie otrzymywać 10 mg w kolejnych cyklach
  • Redukcja dawki deksametazonu może zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych steroidów i obniżyć koszty leczenia

Dlaczego czas wystąpienia HSRs różni się od wcześniejszych badań?

Jeśli chodzi o czas wystąpienia HSRs na paklitaksel, nasze badanie przedstawiło średni czas wystąpienia tego zdarzenia wynoszący 55,36 (+ 38,36) minut, w przeciwieństwie do poprzednich badań retrospektywnych, które często zgłaszały wystąpienie w ciągu 5 minut od rozpoczęcia infuzji paklitakselu. Rozbieżności w czasie wystąpienia mogą być przypisane kilku czynnikom, takim jak: 1) ciągła obserwacja w naszym badaniu przez cały proces infuzji, 2) wyłączne stosowanie paklitakselu plus karboplatyny w stałej dawce (paklitaksel 175 mg/m2 plus karboplatyna AUC 5 mg/ml), 3) odrębne schematy premedykacji obejmujące 10 lub 20 mg dożylnego deksametazonu 30 minut przed infuzją, oraz 4) wykluczenie HSRs występujących w pierwszym cyklu paklitakselu. W przeciwieństwie do tego, poprzednie badania miały projekty retrospektywne, które mogły prowadzić do pominięcia rejestracji HSRs o późniejszym wystąpieniu, różnych dawek i schematów paklitakselu (paklitaksel 180, 175, 80 mg/m², paklitaksel plus karboplatyna, cotygodniowy paklitaksel, paklitaksel plus cisplatyna, paklitaksel plus ifosfamid), różnych podejść do premedykacji (20 mg deksametazonu doustnie 12 i 6 godzin lub raz 30 minut dożylnie przed rozpoczęciem paklitakselu), i zgłaszały wszystkie zdarzenia HSR w każdym cyklu.

Co z reakcjami na karboplatynę?

W tym badaniu zidentyfikowaliśmy 1 przypadek HSRs na karboplatynę w cyklu 4, który z powodzeniem przeszedł kolejne 2 cykle schematu PT poprzez dodanie hydrokortyzonu do premedykacji. Było to rzadkie zdarzenie u pacjentek, które otrzymały karboplatynę jako leczenie pierwszego rzutu. Poprzednie badanie wykazało, że HSRs na karboplatynę zwykle rozwijały się z częstością nawet 20% przy 8 cyklach, ale tylko 0,92% rozwijało się w pierwszych 5 cyklach. Proces zaangażowany w HSRs karboplatyny jest uważany za wynik przedłużonej ekspozycji na sól platyny.

Jakie ograniczenia i strategie minimalizacji ryzyka wystąpiły w badaniu?

Jednym z ograniczeń tego badania jest brak podwójnego zaślepienia, co mogłoby wprowadzić stronniczość, szczególnie w ocenie reakcji nadwrażliwości (HSRs). Siła naszego badania leży jednak w jego randomizowanym, pojedynczo zaślepionym, projekcie non-inferiority, który zmniejsza ryzyko stronniczości typowo związanej z badaniami nierandomizowanymi. Chociaż projekt pojedynczo zaślepiony łagodzi potencjalną stronniczość w ocenie wyników, przyznajemy, że zaślepienie pielęgniarek odpowiedzialnych za podawanie premedykacji mogłoby jeszcze bardziej zmniejszyć możliwość wpływu różnicowej uwagi na występowanie lub zgłaszanie HSRs.

Aby rozwiązać ten problem, wdrożyliśmy kilka strategii w celu zminimalizowania ryzyka stronniczości w ocenie HSRs. Zarówno pielęgniarki, jak i lekarze zostali poinstruowani, aby przestrzegać standardowego protokołu przy użyciu dobrze zdefiniowanych kryteriów klinicznych do diagnozowania HSRs, co miało na celu zmniejszenie subiektywnej oceny i zapewnienie spójności między ocenami. Ponadto zastosowaliśmy rygorystyczne procedury randomizacji i zaślepioną analizę danych, co dodatkowo wzmocniło wiarygodność naszych wyników. Zdarzenia niepożądane były systematycznie rejestrowane i niezależnie oceniane w celu weryfikacji diagnozy HSRs, co daje dodatkową pewność co do dokładności naszych ustaleń.

Czy potrzeba dalszych badań w celu potwierdzenia wyników?

Mimo ograniczeń nieodłącznie związanych z projektem badania, te zabezpieczenia pomogły złagodzić potencjalne stronniczości, zwiększając naukową rygorystyczność i ważność wyników badania. Dalsze badania z użyciem projektu podwójnie zaślepionego mogą dostarczyć dodatkowych informacji na temat wpływu podawania premedykacji na HSRs, ale obecne badanie dostarcza cennych dowodów w ramach ograniczeń swojego projektu.

Ponadto ważne jest, aby uznać pewne 3 kluczowe ograniczenia w naszym badaniu. Po pierwsze, nie dokumentowaliśmy systematycznie potencjalnych działań niepożądanych związanych z podawanymi steroidami. Po drugie, brakowało nam danych na temat potencjalnych czynników ryzyka HSRs na paklitaksel, takich jak historia wcześniejszej alergii na leki lub choroby atopowej. Po trzecie, pominięto kompleksową prezentację szczegółów histologicznych uczestników.

Podsumowując, premedykacja 10 mg deksametazonu była nie gorsza pod względem zapobiegania HSRs na paklitaksel u pacjentek z rakiem ginekologicznym, które po raz pierwszy otrzymały schemat paklitakselu i karboplatyny i nie rozwinęły HSRs w pierwszym cyklu z 20 mg deksametazonu IV.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kliniczne wykazało, że zmniejszona dawka deksametazonu (10 mg) jest równie skuteczna w zapobieganiu reakcjom nadwrażliwości na paklitaksel jak standardowa dawka 20 mg. Badanie objęło 122 pacjentki z nowotworami ginekologicznymi, które otrzymywały schemat chemioterapii paklitaksel-karboplatyna. Częstość występowania reakcji nadwrażliwości wynosiła 13,1% w grupie kontrolnej (20 mg) i 9,8% w grupie eksperymentalnej (10 mg), co potwierdziło równoważność obu dawek. Reakcje nadwrażliwości występowały głównie w pierwszych trzech cyklach leczenia, ze średnim czasem wystąpienia 55,36 minut od rozpoczęcia infuzji. Wyniki sugerują, że u pacjentek, które nie wykazały reakcji nadwrażliwości w pierwszym cyklu przy dawce 20 mg, można bezpiecznie stosować zmniejszoną dawkę 10 mg deksametazonu w kolejnych cyklach, co może przyczynić się do redukcji działań niepożądanych związanych ze steroidami oraz obniżenia kosztów leczenia.

Zobacz też:

Najnowsze poradniki: