Nowy system leczenia niedosłuchu – przełom w otologii?

Nowe horyzonty w leczeniu niedosłuchu?

Przełom w leczeniu niedosłuchu: nowy system podwójnego uwalniania leków do ucha wewnętrznego

Niedosłuch odbiorczy (sensorineuralny) stanowi poważny globalny problem zdrowotny, który według prognoz do 2050 roku dotknie aż 2,45 miliarda osób na świecie. Dotychczasowe metody leczenia napotykają na istotne ograniczenia – systemowe podawanie leków jest hamowane przez barierę krezkowo-labiryntową, a wielokrotne iniekcje douszne zwiększają ryzyko uszkodzenia błony bębenkowej. Zespół naukowców opracował innowacyjny system dostarczania leków, który może zrewolucjonizować terapię schorzeń ucha wewnętrznego.

Etiologia niedosłuchu odbiorczego jest złożona i obejmuje starzenie się, ekspozycję na hałas, infekcje, działanie leków ototoksycznych oraz wady genetyczne, często angażując powiązane ze sobą ścieżki zapalne i stresu oksydacyjnego. Obecne systemowe metody podawania leków są ograniczone przez barierę krezkowo-labiryntową i efekty pozacelowe. Podawanie douszne (intratympaniczne, IT) omija te wyzwania, ale boryka się z szybkim usuwaniem leku i ryzykiem uszkodzenia błony bębenkowej przy powtarzanych iniekcjach.

Czy hybrydowy nośnik zmienia zasady gry?

Badacze stworzyli hybrydowy nośnik łączący dwa kluczowe leki – deksametazon (DEX) o działaniu przeciwzapalnym oraz kwas lipoowy (LA) o właściwościach antyoksydacyjnych. System wykorzystuje mikrokryształy deksametazonu (DEX MCs) oraz porowate mikrosfery z kwasu poli(mlekowego-ko-glikolowego) (PLGA) zawierające kwas lipoowy (LPMPs). “Połączenie terapii przeciwzapalnej i antyoksydacyjnej stanowi obiecującą strategię synergistycznego łagodzenia uszkodzeń ślimaka poprzez podwójne mechanizmy” – wskazują autorzy badania.

Wcześniejsze badania nad systemami miejscowego dostarczania leków, takimi jak mikrokryształy, hydrożele i polimerowe mikrosfery, wykazały pewne ograniczenia. Zespół badawczy w poprzednich pracach analizował systemy współpodawania leków, takie jak hydrożele jedwabne załadowane mikrokryształami DEX i LA, jednak właściwości farmaceutyczne tych materiałów nie były lepsze od zawiesiny mieszaniny fizycznej tych mikrokryształów. To podkreśliło potrzebę innowacyjnych projektów nośników integrujących odmienne właściwości fizykochemiczne DEX i LA.

Jak przebiega produkcja innowacyjnego systemu?

Innowacyjna metoda produkcji polegała na przygotowaniu LPMPs techniką podwójnej emulsji z odparowaniem rozpuszczalnika, a następnie wprowadzeniu mikrokryształów DEX do wnętrza mikrosfer poprzez perfuzję pod ciśnieniem ujemnym. Mikrosfery wykazywały optymalną porowatość przy stężeniu LA wynoszącym 3,75 mg/ml i NH₄HCO₃ na poziomie 1%, osiągając maksymalne obciążenie lekiem na poziomie 5,67% przy wydajności enkapsulacji 43,62% ± 1,51%.

Badania mikroskopowe (SEM) potwierdziły skuteczne umieszczenie mikrokryształów DEX wewnątrz i na powierzchni porowatych mikrosfer. Analiza fizykochemiczna z wykorzystaniem spektroskopii FTIR, dyfrakcji rentgenowskiej (XRD) i skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC) wykazała, że kwas lipoowy został zamknięty w postaci molekularnej w matrycy PLGA, co zwiększyło jego stabilność i umożliwiło kontrolowane uwalnianie. Wartość Tg (temperatura zeszklenia) pustych porowatych mikrosfer PLGA wynosiła 46,13°C, podczas gdy wartość Tg LPMPs wynosiła 44,5°C, co potwierdza obecność LA działającego jako plastyfikator w strukturze PLGA.

Czy kontrolowane uwalnianie leków to klucz do sukcesu?

Czy taki system może rzeczywiście zapewnić przedłużone uwalnianie leków? Badania in vitro pokazały, że w przypadku deksametazonu występuje początkowy efekt nagłego uwolnienia (burst release) w ciągu pierwszych 4 godzin, jednak system hybrydowy zapewnił bardziej stabilne stężenia leku w kolejnych dniach. Kwas lipoowy natomiast uwalniał się równomiernie, bez gwałtownych skoków stężenia, co jest znaczącą przewagą nad konwencjonalnymi mikrokryształami LA. Profile uwalniania LA w obu grupach najlepiej odpowiadały modelowi Weibulla, co potwierdza mechanizm kontrolowanego uwalniania.

Jak system sprawdza się w badaniach in vivo?

Kluczowym elementem badania była ocena farmakokinetyki in vivo na modelu świnki morskiej. Po podaniu dousznym systemu hybrydowego, mikrosfery skutecznie przylegały do okienka okrągłego (round window membrane, RWM), przedłużając ich retencję w uchu środkowym. W grupie otrzymującej kombinację DEX MCs+LPMPs, deksametazon osiągnął szczytowe stężenie w płynie perilimfatycznym po 6 godzinach (78,78 ± 32,21 μg/ml) i utrzymywał się na poziomie 30,49 ± 9,4 μg/ml nawet po 7 dniach – znacznie dłużej niż w przypadku samych mikrokryształów DEX.

Podobnie kwas lipoowy wykazał przedłużoną obecność w płynie perilimfatycznym przez 5 dni, w przeciwieństwie do konwencjonalnych mikrokryształów LA, które były praktycznie niewykrywalne po 3 dniach. “Przedłużony czas uwalniania i niższa szybkość absorpcji LA z LPMPs potwierdziły zdolność systemu do utrzymywania poziomów terapeutycznych przy jednoczesnym minimalizowaniu ryzyka toksyczności” – podkreślają badacze.

Aby zapobiec zatykaniu się igły podczas procesu wstrzykiwania oraz promować jednorodne mieszanie i zdolność do wstrzykiwania, badacze przygotowali 1% roztwór hialuronianu sodu, który był mieszany z mikrokryształami i LPMPs w celu przygotowania zawiesiny. Szczegółowe badania dystrybucji leków na okienku okrągłym wykazały, że LPMPs ściśle przylegały do błony, co znacznie przedłużało ich retencję w uchu środkowym i ułatwiało dyfuzję leków do płynu perilimfatycznego.

Jak ocenić bezpieczeństwo i ograniczenia metody?

Jakie jest bezpieczeństwo tego rozwiązania? Ocena biokompatybilności wykazała brak szkodliwego wpływu na struktury ślimaka. Analiza histologiczna i ultrastrukturalna potwierdziła zachowanie integralności prążka naczyniowego, narządu Cortiego i komórek zwojowych spiralnych. Zarówno wewnętrzne, jak i zewnętrzne komórki słuchowe nie wykazywały żadnych oznak patologicznych zmian. Nie zaobserwowano nacieków zapalnych ani zmian degeneracyjnych w komórkach zwojowych spiralnych, a stereocilia zachowały nienaruszony kształt bez oznak skręcenia, nieprawidłowego zakrzywienia czy utraty.

Mimo obiecujących wyników, badacze wskazują na pewne ograniczenia – stosunkowo niewielką pojemność ładowania leków w LPMPs (5,67%) oraz brak oceny długoterminowej biokompatybilności (powyżej 7 dni) i funkcjonalnych wyników słuchowych, takich jak progi odpowiedzi pnia mózgu. Przyszłe badania powinny obejmować testowanie na większych modelach zwierzęcych oraz ocenę synergistycznych efektów terapeutycznych w różnych patologiach niedosłuchu odbiorczego, takich jak uszkodzenia wywołane hałasem lub lekami ototoksycznymi.

Czy hybrydowy system to przełom w otologii?

System hybrydowy DEX MCs+LPMPs stanowi przełomowe podejście w leczeniu schorzeń ucha wewnętrznego. Łącząc działanie przeciwzapalne deksametazonu z właściwościami antyoksydacyjnymi kwasu lipoowego w jednym, biokompatybilnym nośniku o przedłużonym uwalnianiu, oferuje nową strategię terapeutyczną, która może zmniejszyć częstotliwość iniekcji dousznych i poprawić skuteczność leczenia.

Jak mechanizm dyfuzji przez RWM wpływa na skuteczność leczenia?

RWM wykazuje trójwarstwową ultrastrukturę: zewnętrzny nabłonek płaski, centralny rdzeń z gęstej tkanki łącznej i wewnętrzną warstwę mezotelialną, która kontaktuje się z perylimfą. Jednym z celów podawania IT jest umieszczenie systemów dostarczania leków na RWM, aby umożliwić dyfuzję leku do ucha wewnętrznego. Jednak po iniekcji IT roztwór leku jest szybko usuwany przez trąbkę Eustachiusza. W tym badaniu obrazowanie SEM wykazało, że LPMPs ściśle przylegają do RWM, przedłużając ich retencję w uchu środkowym i ułatwiając dyfuzję leku do perylimfy.

Jakie perspektywy kliniczne niesie ta innowacja?

W jaki sposób ta innowacja może zmienić praktykę kliniczną? Potencjalne zastosowania obejmują leczenie niedosłuchu wywołanego hałasem, ototoksycznością leków czy procesami zapalnymi ucha wewnętrznego. Możliwość dostarczania kombinacji leków o różnych mechanizmach działania bezpośrednio do ucha wewnętrznego, z kontrolowanym profilem uwalniania, może stanowić przełom w otologii i audiologii. Dalsze modyfikacje, takie jak wprowadzenie PLGA reagującego na bodźce lub dostosowanie proporcji kombinacji leków, mogłyby dodatkowo zoptymalizować profile uwalniania i zwiększyć skuteczność terapeutyczną.

Podsumowanie

Naukowcy opracowali innowacyjny system dostarczania leków do ucha wewnętrznego, który może zrewolucjonizować leczenie niedosłuchu odbiorczego. System łączy deksametazon (DEX) o działaniu przeciwzapalnym z kwasem lipoowym (LA) o właściwościach antyoksydacyjnych w formie hybrydowego nośnika. Wykorzystuje mikrokryształy deksametazonu oraz porowate mikrosfery z kwasu poli(mlekowego-ko-glikolowego) zawierające kwas lipoowy. Badania in vitro i in vivo wykazały skuteczne przedłużone uwalnianie obu substancji, z utrzymywaniem się deksametazonu w płynie perilimfatycznym przez 7 dni, a kwasu lipoowego przez 5 dni. System charakteryzuje się wysoką biokompatybilnością, nie wywołując szkodliwego wpływu na struktury ślimaka. Główne ograniczenia metody to stosunkowo niewielka pojemność ładowania leków oraz brak oceny długoterminowej biokompatybilności. Ta innowacyjna metoda może znacząco zmniejszyć częstotliwość iniekcji dousznych i zwiększyć efektywność leczenia niedosłuchu odbiorczego, który według prognoz do 2050 roku dotknie 2,45 miliarda osób na świecie.