Kontrola nudności i wymiotów w terapii onkologicznej – nowe rozwiązania

Czy skuteczna kontrola nudności wpływa na przebieg leczenia?

Nudności i wymioty to jedne z najbardziej uciążliwych, a jednocześnie powszechnych i często niedostatecznie leczonych objawów u pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych radioterapii lub skojarzonej chemioradioterapii. Objawy te mogą znacząco obniżać jakość życia pacjentów, utrudniać codzienne funkcjonowanie, a w konsekwencji prowadzić do przerwania lub opóźnienia leczenia. Szczególnie narażone są młode kobiety, które mają wyższe ryzyko rozwoju poważnych objawów wymiotnych podczas chemioterapii.

Wśród czynników ryzyka związanych z chemioterapią wymienia się wiek i płeć, natomiast czynniki ryzyka związane z radioterapią są mniej dobrze zdefiniowane. Dotychczas zidentyfikowano tylko dwa istotne czynniki związane z radioterapią: napromieniowanie narządów (górna część jamy brzusznej) oraz wielkość pola napromieniowania (>400 cm²). Ponadto, nadal nie jest jasne, czy jednoczesne stosowanie radioterapii i chemioterapii powoduje efekt addytywny czy synergistyczny w odniesieniu do nudności i wymiotów.

Dotychczasowe wytyczne Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) i European Society for Medical Oncology (ESMO) zalecają stosowanie trójlekowego schematu przeciwwymiotnego, obejmującego antagonistę receptora 5-HT₃, deksametazon oraz antagonistę receptora NK₁ (aprepitant/fosaprepitant), w zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom oraz wymiotom u pacjentów poddawanych radioterapii i jednoczesnej cotygodniowej chemioterapii cisplatyną. Aprepitant podawany jest doustnie przez 3 dni, podczas gdy fosaprepitant, będący dożylnym prolekiem aprepitantu, podawany jest tylko w pierwszym dniu każdego cyklu.

Warto zauważyć, że cisplatyna, która jest lekiem chemioterapeutycznym o wysokim potencjale emetogennym, powoduje nudności i wymioty poprzez zwiększenie poziomów serotoniny i substancji P, które wiążą się odpowiednio z receptorami 5-HT₃ i NK₁. Aktywacja tych receptorów jest głównym mechanizmem inicjującym nudności i wymioty wywołane chemioterapią.

Czy stała kombinacja NEPA odmienia profilaktykę przeciwwymiotną?

Badanie DANGER-emesis, którego wyniki właśnie opublikowano, miało na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności stosowania stałej kombinacji netupitantu (300 mg) i palonosetronu (0,5 mg) – NEPA – w połączeniu z deksametazonem u kobiet z rakiem szyjki macicy poddawanych frakcjonowanej radioterapii i jednoczesnej cotygodniowej chemioterapii cisplatyną (40 mg/m²) przez 5 tygodni.

Netupitant, w przeciwieństwie do aprepitantu, charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania w osoczu (88 godzin vs 9-13 godzin), co może zapewnić przedłużoną blokadę receptorów NK₁ i potencjalnie zwiększyć skuteczność przeciwwymiotną. Dla porównania, inny antagonista receptora NK₁, rolapitant, ma okres półtrwania wynoszący około 180 godzin. Jednak dotychczas bezpieczeństwo cotygodniowego podawania NEPA nie zostało ocenione, a takie stosowanie nie jest obecnie zalecane podczas cotygodniowej terapii cisplatyną z jednoczesną radioterapią.

“Nasze badanie jest pierwszym, które ocenia bezpieczeństwo i skuteczność cotygodniowego podawania NEPA i deksametazonu u kobiet z rakiem szyjki macicy poddawanych frakcjonowanej radioterapii i jednoczesnej cotygodniowej chemioterapii cisplatyną” – piszą autorzy badania.

Czy wyniki badań DANGER-emesis potwierdzają skuteczność NEPA?

W wieloośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu fazy II przeprowadzonym w Danii wzięło udział 73 pacjentki z rakiem szyjki macicy, które otrzymały co najmniej jedną dawkę badanego leku. Pacjentki otrzymywały frakcjonowaną radioterapię (1,8-2,0 Gy/frakcję) i jednoczesną cotygodniową cisplatynę (40 mg/m², maksymalnie 70 mg) przez 5 tygodni. W dniu 1 każdego cyklu podawano doustnie NEPA i 12 mg deksametazonu odpowiednio 60 i 30 minut przed cisplatyną. Pacjentki otrzymywały również deksametazon do samodzielnego przyjmowania w dniach 2-4 (8 mg w dniach 2-3, 4 mg w dniu 4).

Do badania kwalifikowano pacjentki w wieku ≥18 lat z diagnozą raka szyjki macicy, z ECOG ≤2, które nie otrzymywały wcześniej chemioterapii ani radioterapii. Wykluczano pacjentki w ciąży, z innym równoczesnym rozpoznaniem nowotworu złośliwego (z wyjątkiem nieczerniakowych nowotworów skóry) lub jakimkolwiek stanem medycznym predysponującym do nudności lub wymiotów. Wykluczenie dotyczyło również pacjentek z klinicznie istotnymi nudnościami lub wymiotami na 24 godziny przed pierwszą dawką leku badanego.

Każda pacjentka prowadziła 7-dniowy dziennik przez okres do 5 tygodni, dokumentując codziennie epizody wymiotów, nudności, stosowanie leków ratunkowych oraz informację o przyjmowaniu deksametazonu w dniach 2-4 zgodnie z zaleceniami. Badacze oceniali listę 34 pozycji reprezentujących potencjalne zdarzenia niepożądane (AE) i ich związek z badanym lekiem na początku badania, co tydzień przez cały okres badania oraz podczas wizyty kontrolnej.

Wyniki badania wykazały, że cotygodniowe podawanie NEPA było dobrze tolerowane i nie budziło obaw dotyczących bezpieczeństwa. Chociaż 95% pacjentek doświadczyło co najmniej jednego zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem (TRAE), większość z nich miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i nie narastała w kolejnych cyklach. Najczęstszymi TRAE (występującymi u >20% pacjentek) były: zaparcia (67%), zawroty głowy (30%), dyspepsja (38%), zmęczenie (26%), bezsenność (49%) i ból głowy (23%). Siedem pacjentek (10%) doświadczyło TRAE stopnia 3, ale żadne z nich nie doprowadziło do przerwania badania. Nie zaobserwowano TRAE stopnia 4, poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem ani zgonów.

Co ciekawe, odsetek pacjentek doświadczających TRAE zmniejszył się z 84% pod koniec cyklu 1 do 65% pod koniec cyklu 5, co sugeruje, że mimo długiego okresu półtrwania netupitantu, nie dochodzi do kumulacji działań niepożądanych podczas cotygodniowego podawania.

Porównując obserwowane TRAE z opisanymi działaniami niepożądanymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego NEPA (Akynzeo®), nie zidentyfikowano nowych TRAE podczas cotygodniowego podawania, z wyjątkiem erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, która może być związana raczej z chemioterapią niż z lekami przeciwwymiotnymi. Częste działania niepożądane (1-10%) zgłaszane dla Akynzeo®, w tym ból głowy, zaparcia i zmęczenie, są przypisywane konkretnie palonosetronowi i dlatego jest mało prawdopodobne, aby były one zależne od wydłużonego okresu półtrwania netupitantu.

W zakresie skuteczności, 86% pacjentek (populacja ITT) nie doświadczyło wymiotów w ciągu 5 tygodni od rozpoczęcia chemioradioterapii. Średni czas do pierwszego epizodu wymiotów wynosił 9 dni. Porównując retrospektywnie z grupą fosaprepitantu z badania GAND-emesis, nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy w skuteczności w dniach 1-5 po chemioradioterapii. Jednak w dłuższym okresie obserwacji (dni 1-35) stwierdzono statystycznie istotną poprawę w zakresie całkowitej odpowiedzi (52% vs 24%, p<0,001) oraz braku znaczących nudności (62% vs 26%, p<0,001) na korzyść schematu DANGER-emesis.

Podobne wyniki dotyczyły populacji per-protocol (PP), składającej się z pacjentek, które ukończyły wszystkie pięć cykli. Zaobserwowano nieco mniejszą, ale nadal istotną poprawę w zakresie całkowitej odpowiedzi (46%, p=0,013) i braku znaczących nudności (57%, p=0,001) w dniach 1-35 w porównaniu z badaniem GAND-emesis.

Jakie wyzwania stoją przed nowoczesną profilaktyką przeciwwymiotną?

Czy oznacza to, że NEPA może być lepszym wyborem niż fosaprepitant w długoterminowej kontroli nudności i wymiotów podczas chemioradioterapii? Wyniki badania sugerują, że tak, choć należy pamiętać o ograniczeniach retrospektywnego porównania z historyczną kohortą. Przewaga NEPA może wynikać z dłuższego okresu półtrwania netupitantu w porównaniu z fosaprepitantem oraz utrzymującej się blokady receptorów NK₁. Netupitant osiąga 90% zajętości receptorów NK₁ po 2,2 godzinach i stopniowo zmniejsza się z 88,9% po 24 godzinach do 59,6% po 10 dniach. Dla porównania, zajętość receptorów dla aprepitantu/fosaprepitantu pozostaje ≥98% w ciągu pierwszych 48 godzin, ale spada poniżej 60% po 5 dniach.

Chociaż pacjentki zarówno w badaniu DANGER-emesis, jak i GAND-emesis otrzymywały frakcjonowaną radioterapię i jednoczesną cotygodniową cisplatynę, należy wziąć pod uwagę różnice w procedurach radioterapii przy interpretacji znacząco poprawionej długoterminowej skuteczności obserwowanej w tym badaniu. Pacjentki z badania GAND-emesis otrzymywały wyższą medianę dawki promieniowania skierowanego na guz (50 Gy vs 45 Gy w DANGER-emesis), a 13% rozpoczęło brachyterapię po trzech cyklach (0% w DANGER-emesis). Z drugiej strony, więcej pacjentek z badania DANGER-emesis miało pole radioterapii rozszerzone powyżej promontorium.

Z klinicznego punktu widzenia, stała kombinacja NEPA może, w porównaniu z 3-dniowym schematem aprepitantu, uprościć schemat leczenia dla pacjentów poddawanych chemioradioterapii, wymagając tylko jednej cotygodniowej tabletki NEPA. Może to poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów i pod tym względem mieć podobne zalety jak jednodniowe podanie fosaprepitantu w porównaniu z 3-dniowym podawaniem aprepitantu.

Mimo wysokiej skuteczności przeciwwymiotnej obserwowanej w tym badaniu, niektóre pacjentki nadal doświadczały znaczących nudności (38%) i wymiotów (14%) po 35 dniach leczenia. “Potrzebne są dalsze badania w celu identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z dodania czwartego leku przeciwwymiotnego, szczególnie olanzapiny, do istniejącego schematu 3-lekowego, aby skuteczniej kontrolować objawy” – zauważają autorzy.

Interesujące są również wyniki dodatkowego badania dozometrycznego, które wykazało, że ryzyko wymiotów jest znacząco wyższe, gdy objętość jelit otrzymująca 15 Gy lub więcej (V₁₅) przekracza 1000 cm³ w porównaniu z V₁₅ poniżej 1000 cm³. Ten wskaźnik mógłby być wykorzystany do identyfikacji pacjentów, którzy mogliby odnieść korzyść z dodania olanzapiny do profilaktyki przeciwwymiotnej.

Ograniczenia badania obejmują fakt, że tylko 37 z 73 pacjentek (51%) ukończyło wszystkie pięć cotygodniowych terapii przeciwwymiotnych (w porównaniu do 60% w badaniu GAND-emesis), a nie wszystkie pacjentki prawidłowo wypełniały lub zwracały dzienniki pacjenta. Aby rozwiązać ten problem, brakujące dane zastąpiono najgorszym zaobserwowanym wynikiem w tym samym dzienniku, co potencjalnie zwiększyło wiarygodność wyników dotyczących skuteczności.

Ogólne ograniczenia tego badania obejmują niepewność co do odtwarzalności bezpieczeństwa cotygodniowego podawania NEPA u mężczyzn, ponieważ testowano tylko kobiety, chociaż nie ma powodu, by zakładać, że mężczyźni tolerowaliby NEPA inaczej. Na przykład, zarówno mężczyźni, jak i kobiety z rakiem głowy i szyi poddawani cotygodniowej chemioradioterapii mogliby również odnieść korzyść z cotygodniowego podawania NEPA. Dodatkowo, okres włączania został przedłużony z powodu nieprzewidzianych konkurencyjnych badań i mniejszej liczby nowo zdiagnozowanych pacjentek z rakiem szyjki macicy, być może z powodu efektu programu szczepień przeciwko HPV.

Warto również zaznaczyć, że obecnie żaden konkretny antagonista receptora 5-HT₃ nie jest preferowany zgodnie z wytycznymi przeciwwymiotnymi MASCC/ESMO dla pacjentów otrzymujących cotygodniową cisplatynę i jednoczesną radioterapię. Jednak zarówno w badaniach GAND-emesis, jak i DANGER-emesis pacjentkom podawano palonosetron. Badanie pilotażowe przeprowadzone przez Ganesh i wsp. sugeruje, że palonosetron znacząco poprawił kontrolę nudności i wymiotów wywołanych radioterapią w porównaniu z historyczną kohortą stosującą ondansetron. Potrzebne są dalsze badania prospektywne, aby sprawdzić, czy palonosetron powinien być preferowanym antagonistą receptora 5-HT₃ w schematach radioterapii i chemioradioterapii.

Podsumowując, NEPA była dobrze tolerowana wśród pacjentek z rakiem szyjki macicy otrzymujących frakcjonowaną radioterapię i jednoczesną cotygodniową cisplatynę, a wyniki badania mogą przyczynić się do aktualizacji zaleceń MASCC/ESMO dotyczących profilaktyki przeciwwymiotnej podczas cotygodniowej chemioterapii cisplatyną z jednoczesną radioterapią, dodając netupitant jako opcjonalny antagonista receptora NK₁ równolegle do fosaprepitantu.

Badanie to stanowi ważny krok w kierunku optymalizacji kontroli nudności i wymiotów u pacjentów onkologicznych, co może przyczynić się do poprawy jakości życia i zwiększenia skuteczności leczenia przeciwnowotworowego.

Podsumowanie

Badanie DANGER-emesis stanowi przełom w profilaktyce przeciwwymiotnej u pacjentek onkologicznych. Wykazało ono, że stała kombinacja netupitantu i palonosetronu (NEPA) jest skuteczna i bezpieczna w kontroli nudności i wymiotów podczas chemioradioterapii u kobiet z rakiem szyjki macicy. W badaniu wzięło udział 73 pacjentki, które otrzymywały cotygodniową chemioterapię cisplatyną wraz z radioterapią przez 5 tygodni. NEPA wykazała znaczącą przewagę nad dotychczas stosowanym fosaprepitantem w długoterminowej kontroli objawów, co przypisuje się dłuższemu okresowi półtrwania netupitantu. U 86% pacjentek nie wystąpiły wymioty w trakcie 5-tygodniowego okresu leczenia. Mimo że 95% pacjentek doświadczyło działań niepożądanych, były one głównie łagodne lub umiarkowane i nie narastały w kolejnych cyklach. Najczęstsze objawy uboczne obejmowały zaparcia, zawroty głowy, dyspepsję i bezsenność. Wyniki badania sugerują, że NEPA może stanowić lepszą alternatywę dla obecnie stosowanych schematów przeciwwymiotnych, szczególnie w kontekście długoterminowej kontroli objawów podczas chemioradioterapii.