Implanty deksametazonowe w leczeniu powikłań zapalenia opon mózgowych

Czy pneumokoki uszkadzają ucho wewnętrzne?

Zapalenie opon mózgowych pneumokokowe stanowi poważne zagrożenie dla prawidłowego funkcjonowania ucha wewnętrznego, często prowadząc do trwałej utraty słuchu. Ucho wewnętrzne składa się ze ślimaka, kluczowego dla słyszenia, oraz układu przedsionkowego odpowiedzialnego za utrzymanie równowagi. W ślimaku znajduje się narząd Cortiego, gdzie zachodzi proces przetwarzania drgań dźwiękowych na sygnały elektryczne interpretowane przez mózg. Wyspecjalizowane komórki sensoryczne, wspierane przez błonę rzęsistą i komórki podporowe, mogą ulec uszkodzeniu podczas infekcji bakteryjnej. W przypadku zapalenia opon mózgowych pneumokokowych, bakterie mogą przedostać się do ucha wewnętrznego, wywołując stan zapalny i prowadząc do sklerozowania ślimaka, włóknienia oraz zaburzenia struktur narządu Cortiego, co skutkuje trwałą utratą słuchu.

Zapalenie opon mózgowych pneumokokowe to infekcja bakteryjna atakująca mózg i rdzeń kręgowy, stanowiąca potencjalne zagrożenie życia. Wśród osób, które przeżyły tę chorobę, trwała utrata słuchu jest jednym z najczęstszych powikłań neurologicznych. Badania sugerują, że dodanie glikokortykosteroidów do leczenia zapalenia opon mózgowych może skutecznie przeciwdziałać utracie słuchu i innym powikłaniom neurologicznym poprzez redukcję ekspresji cytokin prozapalnych. “Wczesne podanie deksametazonu zapewnia znaczącą ochronę przed ciężką utratą słuchu u dzieci z zapaleniem opon mózgowych pneumokokowych” – wskazują metaanalizy randomizowanych badań klinicznych. Wytyczne towarzystw chorób zakaźnych zalecają deksametazon jako standardową terapię uzupełniającą u pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzonym zapaleniem opon mózgowych pneumokokowych.

Czy deksametazon w formie implantów może uratować ślimak?

Deksametazon może być podawany doustnie, dożylnie lub poprzez iniekcje intratympaniczne. Zastosowanie systemowe może prowadzić do działań niepożądanych, takich jak nadciśnienie, hiperglikemia, martwica awaskularna kości oraz zwiększona podatność na infekcje. Jednak krótkoterminowe stosowanie systemowe charakteryzuje się niskim profilem działań niepożądanych. Aplikacje intratympaniczne zostały opracowane, aby uniknąć niepożądanych efektów i wykorzystać niższe dawki przy wyższej skuteczności. Deksametazon intratympaniczny jest stosowany jako metoda dostarczania leku w chorobie Ménière’a, idiopatycznej nagłej utracie słuchu i innych zaburzeniach ucha wewnętrznego. Czy możliwe jest jednak zapewnienie długotrwałego efektu przy jednorazowej aplikacji leku?

Badania bezpieczeństwa wykazały, że 5 iniekcji intratympanicznych deksametazonu w stężeniu 4 mg/ml jest bezpiecznych i nie wpływa negatywnie na funkcję komórek słuchowych zewnętrznych. Inne badanie na szczurach potwierdziło, że podanie intratympaniczne deksametazonu zapewnia znaczącą ochronę przed utratą słuchu zarówno pod względem histopatologicznym, jak i audiologicznym. Dodatkowo, badanie przeprowadzone na pacjentach z odbiorczym ubytkiem słuchu potwierdzonym audiometrycznie sugerowało, że iniekcje przezzbębenkowe deksametazonu mogą być stosowane w celu zapobiegania ogólnoustrojowym działaniom niepożądanym poprzez zapewnienie wyższego stężenia leku lokalnie w uchu wewnętrznym. Jednak głównym ograniczeniem skuteczności deksametazonu w zapobieganiu utracie słuchu jest czas trwania terapii, co stanowi istotne wyzwanie przy iniekcjach intratympanicznych. Ze względu na płynną postać lek może odpływać przez trąbkę Eustachiusza, co sprawia, że efekt steroidowy jest niewystarczający, a precyzyjna kontrola dawki i czasu trwania terapii steroidowej intratympaniczne nie może być osiągnięta. Aby przezwyciężyć ten problem, zaproponowano kilka rozwiązań, w tym umieszczenie deksametazonu w formie żelu lub proszku w uchu środkowym poprzez rurkę tympanostomijną. Metody te okazały się skuteczne w zatrzymywaniu leku w uchu wewnętrznym, zmniejszaniu ekspozycji systemowej i zwiększaniu skuteczności leczenia, jednak nie są wystarczające w przypadkach wymagających długotrwałego leczenia. W tym celu implanty deksametazonowe o kontrolowanym uwalnianiu są badane jako alternatywna aplikacja intratympaniczne i rokują nadzieje, ponieważ działają przez 5 do 6 miesięcy.

W praktyce klinicznej biodegradowalny implant deksametazonowy (Ozurdex®, Allergan Inc.) jest stosowany w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej. Ten implant, zatwierdzony przez FDA, zapewnia utrzymanie stężenia deksametazonu w ciele szklistym oka przez okres do 6 miesięcy. Dlatego rozważono jego zastosowanie jako potencjalnego środka profilaktycznego przeciwko uszkodzeniom strukturalnym ślimaka wynikającym z zapalenia opon mózgowych pneumokokowych. W niniejszym badaniu autorzy postawili sobie za cel zbadanie skuteczności profilaktycznej systemu dostarczania leków opartego na poli(D,L-laktydo-ko-glikolidzie) (PLGA) w zapobieganiu uszkodzeniom ucha wewnętrznego wywołanym zapaleniem opon mózgowych.

Jak przeprowadzono badanie na modelu eksperymentalnym?

Badanie przeprowadzono po uzyskaniu zgody Lokalnej Komisji Etycznej ds. Eksperymentów na Zwierzętach Uniwersytetu Necmettin Erbakan. Cały proces badawczy przeprowadzono zgodnie z Zasadami Opieki i Użytkowania Zwierząt Laboratoryjnych Narodowych Instytutów Zdrowia. Zwierzęta doświadczalne uzyskano z Centrum Zastosowań i Badań Medycyny Doświadczalnej KONUDAM. Projekt badania oparto na analizie mocy przeprowadzonej przy użyciu oprogramowania G*Power, uwzględniając oczekiwany wskaźnik utraty zwierząt z powodu śmiertelnego zapalenia opon mózgowych. Do badania włączono 24 szczury o masie od 200 do 250 g z prawidłowymi błonami bębenkowymi. Zwierzęta losowo podzielono na 2 grupy: grupę badaną (n = 16) i grupę kontrolną (n = 8). Aby wywołać model zapalenia opon mózgowych, wszystkim zwierzętom podano docysternowo 30 µl zawiesiny bakterii Streptococcus pneumoniae typu 3 za pomocą igły 25G. Zapalenie opon mózgowych pneumokokowe potwierdzono ilościowymi hodowlami płynu mózgowo-rdzeniowego 18 godzin po zakażeniu, gdy zwierzęta zazwyczaj wykazywały objawy. Jednak 6 zwierząt z grupy badanej i 2 zwierzęta z grupy kontrolnej padły w ciągu pierwszych 24 godzin po zabiegu. Pozostałe zwierzęta otrzymywały 3-dniowe leczenie ceftriaksonem w dawce 125 mg/kg dziennie, rozpoczynając od pierwszego dnia inokulacji.

Pierwszego dnia po inokulacji bakteryjnej implant deksametazonowy o kontrolowanym uwalnianiu (Ozurdex®) o wymiarach 0,46 mm × 3 mm został umieszczony transbullarnie w okienku okrągłym prawego ucha zwierząt z grupy badanej. Otwór w bulli następnie uszczelniono woskiem kostnym. W grupie kontrolnej zastosowano podejście transbullarne do podania iniekcji soli fizjologicznej do okienka okrągłego prawego ucha, a następnie uszczelniono otwór bulli woskiem kostnym. Nie wykonano żadnych zabiegów na lewych uszach, które uznano za uszy kontrolne nieleczone. Wszystkie zwierzęta uśmiercono 3 miesiące po inokulacji bakteryjnej poprzez dootrzewnowe podanie tiopentalu sodu (Pentothal, Abbott, USA, 100 mg/kg) w głębokiej narkozie, a ślimaki pobrano obustronnie do badania histologicznego.

Tkanki utrwalone w 10% neutralnej buforowanej formalinie odwapniano 4% roztworem kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA) do badania histopatologicznego. Po odwapnieniu tkanki poddano rutynowej obróbce i zatopieniu w parafinie, a następnie uzyskano wielokrotne skrawki o średniej grubości 4 µm i 5-7 skrawków na skręt za pomocą mikrotomu. Skrawki przygotowano do oceny mikroskopowej, stosując barwienie hematoksyliną/eozyną i histochemiczne barwienie trichromem Massona. Obserwowane zmiany histologiczne zostały odnotowane, a obrazy mikroskopowe uchwycono za pomocą aparatu cyfrowego (Olympus SC50, Tokio, Japonia) przymocowanego do mikroskopu świetlnego (Olympus BX53, Tokio).

Histologicznie zidentyfikowano regiony zakrętów podstawnych, środkowych i szczytowych ślimaka, a dla każdego zakrętu oceniono poziom uszkodzeń strukturalnych narządu Cortiego (stan komórek włosowych, integralność strukturalna, otaczająca błona podstawna i błona rzęsistka), stria vascularis (gęstość komórek i morfologia), więzadła spiralnego (gęstość komórek i morfologia), zwoju spiralnego oraz nasilenie włóknienia, kostnienia i zapalenia. Każde badanie sklasyfikowano jako normalne, łagodne, umiarkowane lub ciężkie. Zastosowano te same kategorie procentowe co w badaniu referencyjnym: 75-100% dla ciężkiego, 25-75% dla umiarkowanego, <25% dla łagodnego i brak dla normalnego. Dwóch doświadczonych patologów oceniło wszystkie preparaty. Każdy patolog badał preparaty i rejestrował swoje ustalenia niezależnie. W przypadku niezgodności między patologami ostateczną decyzję podejmowano w drodze wzajemnej dyskusji i konsensusu.

Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SPSS (wersja 22.0; SSPS, Inc., Chicago, IL). Test chi-kwadrat Pearsona zastosowano do porównania parametrów kategorycznych (uszkodzenie strukturalne narządu Cortiego, stria vascularis, zwoju spiralnego; obecność zapalenia, włóknienia i kostnienia) między grupami. Wartość P <0,05 uznano za statystycznie istotną we wszystkich analizach statystycznych.

Jakie zmiany strukturalne ujawnia badanie?

Spośród 24 szczurów włączonych do badania, 8 (6 zwierząt z grupy badanej i 2 zwierzęta z grupy kontrolnej) padło w ciągu pierwszych 24 godzin po docysternowym podaniu pneumokoków. Lewe uszy pozostałych 16 szczurów porównano pod względem wpływu zapalenia opon mózgowych pneumokokowych na ślimak, skategoryzowane według zakrętów podstawnych, środkowych i szczytowych. Podobne wyniki zaobserwowano pod względem uszkodzenia zwoju spiralnego, narządu Cortiego, stria vascularis i zapalenia we wszystkich zakrętach (P > 0,05). Jednak w grupie kontrolnej (n = 6) i kontralateralnych uszach grupy badanej (n = 10) stwierdzono, że włóknienie i kostnienie były bardziej nasilone w zakręcie podstawnym (P = 0,013 i 0,010, odpowiednio).

Uszy leczone implantami deksametazonowymi o kontrolowanym uwalnianiu w grupie badanej (n = 10) porównano z uszami kontralateralnymi w grupie kontrolnej w celu oceny efektu implantów deksametazonowych. W porównaniu między prawym i lewym uchem stwierdzono podobny stopień uszkodzenia w zakresie narządu Cortiego, stria vascularis, uszkodzenia zwoju spiralnego i zapalenia (P > 0,05), jednak włóknienie było mniejsze we wszystkich zakrętach (podstawnym, środkowym i szczytowym), a kostnienie było mniejsze w zakręcie podstawnym w grupie z implantem deksametazonowym (P = 0,014, 0,003, 0,044 i 0,035, odpowiednio). W porównaniu między grupą z implantem deksametazonowym a grupą z solą fizjologiczną zaobserwowano podobny stopień uszkodzenia w zakresie narządu Cortiego, stria vascularis, uszkodzenia zwoju spiralnego i obecności zapalenia (P > 0,05), jednak włóknienie było mniejsze we wszystkich zakrętach (podstawnym, środkowym i szczytowym), a kostnienie było mniejsze w zakręcie podstawnym w grupie z implantem deksametazonowym (P = 0,037, 0,001, 0,047 i 0,034, odpowiednio).

Czy ograniczenia zapalenia opon mózgowych wpływają na implantację ślimakową?

Zapalenie opon mózgowych pneumokokowych, wywołane przez Streptococcus pneumoniae, pozostaje chorobą o znacznej śmiertelności i zachorowalności pomimo powszechnych szczepień i szybkiego wdrożenia terapii przeciwbakteryjnej po wczesnym rozpoznaniu. Utrata słuchu jest częstym następstwem tej choroby, dotykającym 5-35% osób, z obustronnym zajęciem w 37% przypadków. W literaturze zaproponowano hipotezę rozwoju ropnego zapalenia błędnika jako przyczyny utraty słuchu w wyniku zapalenia opon mózgowych docierającego do ucha wewnętrznego. “W eksperymentalnym modelu zapalenia opon mózgowych zaobserwowano surowiczo-włóknikowy wysięk w przestrzeniach perylimfatycznych po zakażeniu, a następnie rozwój kostnienia błędnika w późniejszych stadiach, przy czym najbardziej dotknięty był zakręt podstawny” – wyjaśniają autorzy badania. Podobnie, inne badania wykazały włóknienie i stopniowe kostnienie w kościach skroniowych po zapaleniu opon mózgowych, nawet 1,5 tygodnia po zakażeniu. Ponadto kostnienie obserwowano głównie w scala tympani zakrętu podstawnego i niszy okienka okrągłego. Zgodnie z literaturą, nasze badanie również wykazało, że zakręt podstawny był najbardziej dotkniętym zakrętem pod względem kostnienia i włóknienia.

Procedury implantacji ślimakowej mogą być wykonywane natychmiast u osób z utratą słuchu po zapaleniu opon mózgowych w celu zapewnienia rehabilitacji słuchowej. Biorąc pod uwagę konieczność posiadania co najmniej 3500 komórek zwoju spiralnego dla udanej implantacji ślimakowej, warto zauważyć, że niektóre badania podkreślały utratę komórek zwoju spiralnego z powodu zapalenia opon mózgowych. Sugerowano, że ostre bakteryjne zapalenie opon mózgowych może prowadzić do zajęcia zwojów spiralnych przez przewód ślimakowy lub nerw ślimakowy poprzez rozprzestrzenianie się podtwardówkowe. W przeciwieństwie do wcześniejszych badań w literaturze, nie zaobserwowaliśmy różnic między zakrętami ślimaka pod względem utraty zwoju spiralnego. Jakie konsekwencje ma to dla pacjentów wymagających implantacji ślimakowej?

Terapia przeciwzapalna w zapaleniu opon mózgowych pneumokokowych, oprócz leczenia antybiotykami, jest skuteczna w zapobieganiu zapaleniu ślimaka. Wcześniejsze badania wykazały, że jednoczesne podawanie steroidów i antybiotyków do ucha środkowego przyczyniło się do funkcji ślimaka i zachowania integralności zwoju spiralnego. Podobnie, inne badania wykazały, że środki przeciwzapalne, takie jak deksametazon i ketorolak, minimalizowały uszkodzenia ślimaka w modelu króliczym, gdy były stosowane wraz z antybiotykami. Chociaż badania kliniczne donoszą o sprzecznych wynikach, metaanaliza podkreśla znaczenie czasu terapii steroidowej w zapobieganiu utracie słuchu w zapaleniu opon mózgowych pneumokokowych. Skuteczność ta przypisywana jest redukcji cytokin prozapalnych i hamowaniu produkcji reaktywnych rodników tlenowych we wczesnych stadiach zapalenia. Co więcej, dowody sugerują obecność receptorów kortykosteroidowych w ludzkim ślimaku. Niemniej jednak dokładny mechanizm działania kortykosteroidów w uchu wewnętrznym pozostaje nieuchwytny.

Kortykosteroidy są głównym lekiem odwracającym utratę słuchu w różnych wskazaniach, takich jak idiopatyczna nagła utrata słuchu. Ze względu na zmienne efekty kortykosteroidów na ucho wewnętrzne, badania skupiły się na lokalnych aplikacjach jako terapii ratunkowej dla przypadków opornych na leczenie systemowe. Podczas gdy lokalne aplikacje oferują zaletę osiągania wysokich dawek przy niskim profilu działań niepożądanych, mogą wymagać powtarzanych dawek i mają wady, takie jak ból, przejściowe zawroty głowy i perforacja błony bębenkowej. Proponowane rozwiązania obejmują aplikacje pojedynczych wysokich dawek i stosowanie biodegradowalnych polimerów o kontrolowanym uwalnianiu (żele lub stałe implanty). Nasze badanie skupiło się na ocenie skuteczności implantów deksametazonowych o kontrolowanym uwalnianiu w uszach wewnętrznych po zapaleniu opon mózgowych.

Implanty deksametazonowe o kontrolowanym uwalnianiu, zatwierdzone do stosowania wewnątrzgałkowego, składają się ze sterylnych prętów zawierających matrycę polimerową poli(D,L-laktydo-ko-glikolidu) (PLGA) i 0,7 mg deksametazonu. Implanty te są głównie stosowane do leczenia obrzęku plamki żółtej po niedrożności żyły siatkówki i do zmniejszania zapalenia w tylnym odcinku oka. W kontekście chorób ucha wewnętrznego ta metoda dostarczania leków może zapewnić większe dostarczanie leku do ucha wewnętrznego i być bardziej skuteczna niż wielokrotne iniekcje intratympaniczne deksametazonu. “Zastosowaliśmy implanty deksametazonowe o kontrolowanym uwalnianiu do niszy okienka okrągłego jako terapię ratunkową po systemowym leczeniu steroidami u 5 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej nagłej utraty słuchu, osiągając zyski prawie 30 dB” – podkreślają badacze. Chociaż badania nad tymi implantami są ograniczone ze względu na brak zatwierdzenia do zastosowań wewnątrzślimakowych lub zewnątrzślimakowych, nasze badanie dostarcza histologicznych dowodów ich wpływu na ślimak poprzez aplikację na okienko okrągłe. Wyniki sugerują potencjalne korzyści, szczególnie w zmniejszaniu włóknienia i kostnienia w zakręcie podstawnym ślimaka.

Jak implanty deksametazonowe zmieniają przyszłość leczenia?

Nasze badanie histopatologicznie demonstruje wewnątrzślimakowe efekty zapalenia opon mózgowych. Zgodnie z literaturą, włóknienie i kostnienie były bardziej nasilone w zakręcie podstawnym ślimaka, a implanty deksametazonowe rozważano w celu ich zapobiegania. Chociaż implanty deksametazonowe o kontrolowanym uwalnianiu były skuteczne w zapobieganiu włóknieniu i kostnieniu, nie było żadnego wpływu na zapobieganie utracie zwoju spiralnego. Jednak potrzebne są dalsze badania w celu zbadania ładowania wyższych dawek deksametazonu do biodegradowalnych polimerów.

Oceniając mocne strony naszego badania, jest to pierwszy artykuł oceniający zastosowanie implantów deksametazonowych o kontrolowanym uwalnianiu w zapobieganiu uszkodzeniom strukturalnym ślimaka spowodowanym zapaleniem opon mózgowych. Wykazało ono, że implanty te mają zapobiegawczy wpływ na włóknienie i kostnienie, najważniejsze zmiany strukturalne komplikujące operacje implantów ślimakowych. Ten znaczący wynik stanowi ważne wsparcie dla potencjalnego zastosowania klinicznego u pacjentów po zapaleniu opon mózgowych i może dać więcej czasu na przypadki przed implantacją, zamiast nagłego przypadku otologicznego. Jednak ograniczeniami badania jest brak funkcjonalnych ocen audiometrycznych u zwierząt. Niezdolność CR-Dex do zapobiegania utracie neuronów zwoju spiralnego (SGN) ogranicza jego skuteczność w zapobieganiu utracie słuchu i sugeruje, że pacjenci po zapaleniu opon mózgowych mogą doświadczać zmniejszonej wydajności implantu ślimakowego w porównaniu do osób bez zapalenia opon mózgowych. Niemniej jednak głównym celem tego badania było zapobieganie uszkodzeniom strukturalnym ślimaka, co mogłoby ułatwić operację implantu ślimakowego po zapaleniu opon mózgowych. Dodatkowo, łączenie CR-Dex z systemowymi steroidami, głównym leczeniem utraty słuchu po zapaleniu opon mózgowych, może zwiększyć skuteczność leczenia. Innym porównaniem, które należy przeprowadzić, jest ocena steroidów systemowych (doustnych lub dożylnych/dootrzewnowych u zwierząt) w porównaniu z podaniem miejscowym. Dlatego przyszłe badania uwzględniające testy audiometryczne i grupę steroidów systemowych mogą lepiej odpowiedzieć na funkcjonalne aspekty leczenia i dostarczyć cennych informacji. Czy możliwe jest opracowanie bardziej zaawansowanych systemów dostarczania leków, które chroniłyby również neurony zwoju spiralnego?

W przypadkach ostrego zapalenia opon mózgowych pneumokokowych włóknienie i kostnienie mają tendencję do bardziej intensywnego występowania w zakręcie podstawnym ślimaka. Implanty deksametazonowe o kontrolowanym uwalnianiu okazały się skuteczne w zapobieganiu rozwojowi włóknienia i kostnienia. Wskazuje to na potencjalną rolę tych implantów w utracie słuchu po zapaleniu opon mózgowych i operacjach implantów ślimakowych. Dla lekarzy oznacza to nową opcję terapeutyczną, która może znacząco poprawić wyniki leczenia pacjentów z utratą słuchu po zapaleniu opon mózgowych pneumokokowych.

Podsumowanie

Badanie koncentruje się na analizie skuteczności implantów deksametazonowych o kontrolowanym uwalnianiu w zapobieganiu uszkodzeniom strukturalnym ślimaka spowodowanym zapaleniem opon mózgowych pneumokokowych. Wykazano, że zapalenie opon mózgowych najsilniej wpływa na zakręt podstawny ślimaka, powodując włóknienie i kostnienie. Implanty deksametazonowe skutecznie zapobiegały tym zmianom strukturalnym, choć nie wykazały wpływu na ochronę neuronów zwoju spiralnego. Badanie przeprowadzono na modelu szczurzym, gdzie zastosowano implant Ozurdex® umieszczony transbullarnie w okienku okrągłym. Wyniki wskazują na potencjalne zastosowanie kliniczne implantów deksametazonowych u pacjentów po zapaleniu opon mózgowych, szczególnie w kontekście przyszłych implantacji ślimakowych. Jest to pierwsze tego typu badanie, otwierające nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu powikłań słuchowych po zapaleniu opon mózgowych.