Implant deksametazonowy w leczeniu zapalenia twardówki – przełom w terapii

Czy podspojówkowy implant deksametazonowy przełamuje bariery w leczeniu zapalenia twardówki?

Podspojówkowy implant deksametazonowy okazuje się skuteczną alternatywą w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia twardówki. Nieinfekcyjne zapalenie twardówki (scleritis) stanowi poważne schorzenie zapalne, potencjalnie zagrażające widzeniu. Klasyfikacja Watsona i Hayreha dzieli je na zapalenie przednie i tylne, przy czym zapalenie przednie dalej kategoryzowane jest jako rozlane, guzkowe, martwicze z zapaleniem lub martwicze bez zapalenia (scleromalacia perforans). Rozlane zapalenie przednie twardówki występuje najczęściej, następnie guzkowe przednie, martwicze i tylne. Mimo względnej rzadkości, martwicze zapalenie twardówki stanowi dominujący podtyp związany z pogorszeniem widzenia. Zapalenie przednie twardówki zwykle objawia się przekrwieniem gałki ocznej i tkliwością, natomiast zapalenie tylne może manifestować się niewyraźnym widzeniem, z bólem lub bez. Reumatoidalne zapalenie stawów i ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń są najczęstszymi chorobami autoimmunologicznymi powiązanymi z zapaleniem twardówki. Rzadziej występujące schorzenia systemowe obejmują nawracające zapalenie chrząstek, guzkowe zapalenie tętnic, spondyloartropatie i toczeń rumieniowaty układowy.

Długoterminowe leczenie nieinfekcyjnego zapalenia twardówki bywa wyzwaniem ze względu na wysoką częstość nawrotów i poważne działania niepożądane związane z terapią. Miejscowe kortykosteroidy i doustne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) stanowią podstawową terapię w przypadkach łagodnych do umiarkowanych, a doustne kortykosteroidy stosuje się przy niewystarczającej odpowiedzi. Pomimo wysokiej skuteczności w ostrym stanie, istotne długoterminowe ogólnoustrojowe i oczne działania niepożądane wykluczają kortykosteroidy jako terapię podtrzymującą w dawkach powyżej 7,5 mg dziennie. Leki immunosupresyjne rozważa się jako kolejny krok, gdy pacjenci nie reagują na wcześniej wymienione metody leczenia, doświadczają wielokrotnych nawrotów podczas zmniejszania dawki kortykosteroidów lub nie tolerują działań niepożądanych kortykosteroidów. Leki biologiczne, w tym anty-TNF i przeciwciała monoklonalne anty-CD20 (np. rytuksymab), mogą być stosowane w przypadkach ciężkich lub opornych na leczenie. Miejscowa terapia kortykosteroidowa, taka jak wstrzyknięcie podspojówkowe lub pod-tenonowe, wykazała skuteczność w nieinfekcyjnym, nienekrotyzującym przednim zapaleniu twardówki. Chociaż opublikowane przypadki wykazały szybkie ustąpienie stanu zapalnego z dobrym profilem bezpieczeństwa, kortykosteroidy podspojówkowe są stosowane z ostrożnością ze względu na obawy dotyczące ryzyka ścieńczenia lub perforacji twardówki.

Implant deksametazonowy do ciała szklistego (DEX implant, Ozurdex^®, Allegan Inc, Irvine, CA) to biodegradowalny implant w kształcie pręta uwalniający deksametazon, zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia zapalenia błony naczyniowej pośredniej, tylnej i całej błony naczyniowej, obrzęku plamki żółtej w cukrzycy oraz obrzęku plamki żółtej wtórnego do niedrożności żyły siatkówki. Chociaż pierwotnie zaprojektowany do wstrzyknięć do ciała szklistego, implant DEX był bezpiecznie i skutecznie podawany podspojówkowo w różnych wskazaniach, w tym w zapaleniu twardówki i zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu po przeszczepie rogówki drążącym.

Jak indywidualne przypadki kliniczne obrazują skuteczność SDI?

Przedstawiona seria przypadków obejmuje trzy przypadki nieinfekcyjnego zapalenia twardówki i jeden przypadek obwodowego wrzodziejącego zapalenia rogówki (PUK) skutecznie leczonych podspojówkowym implantem deksametazonowym (SDI). W pierwszym przypadku 60-letnia kobieta z reumatoidalnym zapaleniem stawów cierpiała na uporczywe zapalenie twardówki mimo prób leczenia wieloma lekami, w tym metotreksatem, leflunomidem, azatiopryną oraz biologicznymi jak adalimumab, etanercept i rytuksymab. Przy początkowej prezentacji jej najlepsza skorygowana ostrość wzroku (BCVA) wynosiła 20/25 w prawym oku (OD) i 20/30 w lewym oku (OS), z prawidłowym ciśnieniem wewnątrzgałkowym (IOP) obustronnie. Badanie oka wykazało wstrzyknięcie 3+ w kwadrancie skroniowo-górnym i ścieńczenie twardówki w kwadrancie nosowo-górnym w OD. Wstrzyknięcie spojówkowe 3+ było obecne w kwadrantach nosowo-górnym i górnym w OS. Po zastosowaniu SDI w obu oczach, pacjentka pozostała stabilna przy niskiej dawce prednizonu (5 mg) z profilaktycznym miejscowym timololem.

W drugim przypadku 36-letni mężczyzna z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (GPA) i centralną surowiczą chorioretinopatią (CSCR) otrzymał SDI do kwadrantu skroniowo-górnego po nieskutecznej terapii systemowej. Dwa tygodnie później twardówka była spokojna z pozostałym krwotokiem podspojówkowym, a implant skrócił się i stał się niewidoczny po 3 miesiącach. Wielokrotne pomiary ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) były prawidłowe po iniekcji, a CSCR w prawym oku ustąpiła bez nawrotu po SDI. Przy ostatniej wizycie (17 miesięcy po pierwszej wizycie), twardówka była spokojna bez nawrotu zapalenia, a implant nie był widoczny. Ostrość wzroku (OD) wynosiła 20/40 z powodu tworzenia się zaćmy podtorebkowej tylnej.

W trzecim przypadku 82-letnia kobieta z obwodowym wrzodziejącym zapaleniem rogówki (PUK) w prawym oku, ze znacznym ścieńczeniem rogówki nosowej (około 50%) i ubytkiem nabłonka, była leczona SDI po niepowodzeniu terapii systemowej. Historia medyczna pacjentki obejmowała nadciśnienie, przewlekłą chorobę nerek, osteoporozę, anemię i raka tarczycy zdiagnozowanego dwa lata wcześniej. Jej historia okulistyczna obejmowała orbitopatię tarczycową (TED), operację zaćmy w obu oczach i tarsorrhaphię prawą skroniową po usunięciu raka podstawnokomórkowego z prawej dolnej powieki. Miesiąc później rogówka była w pełni pokryta nabłonkiem, a stan zapalny ustąpił. Implant DEX był widoczny w dolnej przestrzeni podspojówkowej. Pacjentka otrzymała kolejne SDI po trzech i sześciu miesiącach z powodu nawrotu choroby. Przez cały okres obserwacji nie stwierdzono ścieńczenia ani rozpuszczania twardówki, a ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostawało w normie. Pacjentka była utrzymywana na SDI co 3 miesiące i pozostała stabilna podczas ostatniej wizyty kontrolnej, dwa lata po rozpoczęciu leczenia.

W czwartym przypadku 51-letni mężczyzna z idiopatycznym zapaleniem twardówki, który wcześniej był leczony doustnymi i miejscowymi steroidami z niepełną odpowiedzią, otrzymał SDI w kwadrancie skroniowo-górnym lewego oka po doświadczeniu nawrotu choroby mimo intensywnej terapii systemowej. Przy prezentacji pacjent miał BCVA 20/20 w OD i 20/25 w OS, z IOP odpowiednio 15 i 14 mmHg. Badanie w lampie szczelinowej wykazało wstrzyknięcie spojówkowe górnie i skroniowo, wraz z przekrwieniem rąbkowym w obu oczach. Ścieńczenie twardówki było obecne w kwadrancie nosowo-górnym OS. Wykazał znaczną poprawę po dwóch miesiącach. Po pięciu miesiącach bez aktywnego zapalenia, drugi SDI został podany w lewym oku z powodu zaostrzenia zapalenia twardówki. W okresie obserwacji pacjent pozostał stabilny bez nawrotów zapalenia, a ciśnienie wewnątrzgałkowe utrzymywało się w zakresie prawidłowym.

Czy technologiczne innowacje implantu DEX przekładają się na korzyści kliniczne?

Ozurdex^® jest implantem zawierającym 0,7 mg deksametazonu. Wykorzystuje system dostarczania leków Novadur^®, który zawiera matrycę polimerową poli D, L laktyd-ko-glikolid (PLGA) ulegającą degradacji do kwasu mlekowego i glikolowego. Taka degradacja umożliwia przedłużone i powolne uwalnianie deksametazonu. Implant może dostarczać deksametazon przez okres do sześciu miesięcy, z maksymalną skutecznością między 60 a 90 dniem.

W omawianej serii przypadków leczenia nienekrotyzującego, nieinfekcyjnego przedniego zapalenia twardówki, prawie wszystkie z 6 oczu 4 pacjentów doświadczyły poprawy oznak i objawów po SDI, z okresem obserwacji sięgającym 27,5 miesiąca. W 2013 roku Nascimento H, Belfort R i współpracownicy zastosowali podspojówkowy implant deksametazonowy do leczenia sześciu pacjentów z nienekrotyzującym przednim zapaleniem twardówki różnych typów, co doprowadziło do poprawy objawów i oznak. W 6-miesięcznym okresie obserwacji odnotowano jeden nawrót, a pacjenta leczono doustnymi steroidami. W naszej serii, po jednym SDI, dwa z 4 oczu pozostały wolne od nawrotu przez rok. Połowa pacjentów, którzy doświadczyli działań niepożądanych po lekach systemowych, nie przyjmowała leków systemowych podczas ostatniej wizyty kontrolnej. Ponadto, wielokrotne implantacje SDI (łącznie dwa SDI u pacjenta nr 3 i trzy SDI u pacjenta nr 4) przeprowadzono bez późniejszego nadciśnienia wewnątrzgałkowego lub innych niepożądanych zdarzeń ocznych.

Najczęstsze działania niepożądane implantu deksametazonowego zgłaszane u pacjentów obejmują krwotok podspojówkowy i tylną zaćmę podtorebkową. Jednak stosowanie implantu DEX do ciała szklistego powodowało podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe w mniejszości przypadków, dlatego ważne jest monitorowanie IOP przez cały okres działania implantu DEX. Wcześniejsze badanie retrospektywne potwierdza skuteczność podspojówkowego wstrzyknięcia triamcynolonu (STI) w leczeniu nienekrotyzującego, nieinfekcyjnego przedniego zapalenia twardówki, przy czym u niewielu pacjentów wystąpiło podwyższone IOP jako działanie niepożądane. Nie zaobserwowano przypadków rozpuszczania lub martwicy twardówki.

Spośród 6 oczu w tym badaniu, 2 oczy miały krwotok podspojówkowy, który ustąpił samoistnie. U większości pacjentów rozwinęła się zaćma, a 2 oczy wymagały operacji zaćmy. U żadnego oka w tym badaniu nie rozwinęło się nadciśnienie oczne, martwica twardówki ani rozpuszczanie. W średnim okresie obserwacji wynoszącym 27,5 miesiąca po SDI nie odnotowano innych zdarzeń niepożądanych. W razie potrzeby implant można bezpiecznie usunąć w warunkach ambulatoryjnych, eliminując potrzebę dodatkowej interwencji chirurgicznej.

Jak zarządzać farmakokinetyką i powtarzalnością wstrzyknięć SDI?

Farmakokinetyka podspojówkowego implantu DEX nie została dokładnie zbadana. W dwóch wcześniej wspomnianych badaniach oceniających podspojówkowy implant DEX, implant zwykle całkowicie rozpuszczał się w przestrzeni podspojówkowej w ciągu średnio 6 tygodni. Jednak zapalenie było generalnie kontrolowane przez dłuższy okres po resorpcji implantu. Podobne obserwacje poczyniono w naszych przypadkach, gdzie implant był obserwowany po 1 miesiącu, ale znikał do 3 miesięcy po iniekcji. Większość naszych przypadków wykazała nawrót choroby. Ponowne leczenie było wymagane u pacjentów z towarzyszącą chorobą systemową w porównaniu do pacjentów z idiopatycznym przednim zapaleniem twardówki.

Dwa przypadki (przypadek 3 i 4) wymagały ponownego wstrzyknięcia SDI dwukrotnie, z odstępami 6 i 8 miesięcy między każdym podaniem. SDI wstrzykiwano w kwadranty górny, skroniowo-górny i dolny, bez zaobserwowanych różnic między nimi. Przed podaniem SDI pacjentom przepisano od jednego do trzech leków, w tym doustne steroidy, antymetabolity i leki biologiczne. Chociaż dane i badania dotyczące stosowania SDI są ograniczone, nasza seria przypadków pokazuje, że implantacja Ozurdex^® drogą podspojówkową jest obiecującą opcją terapeutyczną w zapaleniu twardówki, nawet w przypadkach, które były nawracające lub oporne na systemowe leki biologiczne.

Valizadeh i wsp. zgłosili ustąpienie opornego na leczenie PUK poprzez kolejne wstrzyknięcia SDI i STI po niepowodzeniu terapii systemowej steroidami, azatiopryną i rytuksymabem. W naszych przypadkach, ze względu na niezdolność pacjenta do tolerowania różnych terapii systemowych, zdecydowaliśmy się podać implant DEX zamiast TA z dwóch powodów: zgłaszanej niższej częstości występowania nadciśnienia ocznego i łatwości usunięcia w przypadku zdarzeń niepożądanych. Takie zalety podkreślają potencjalne znaczenie steroidów podspojówkowych w leczeniu PUK (przypadek 3), szczególnie w przypadkach, gdy immunosupresja systemowa jest nietolerowana lub nieskuteczna.

Czy SDI otwiera nowe perspektywy w leczeniu opornego zapalenia twardówki?

SDI stanowi cenną terapię uzupełniającą w leczeniu uporczywego zapalenia twardówki, oferując alternatywę dla pacjentów ze słabą współpracą lub istotnymi chorobami współistniejącymi. Dalsze badania i próby kliniczne są uzasadnione w celu wyjaśnienia jego skuteczności, profilu bezpieczeństwa i optymalnych protokołów leczenia w tym trudnym schorzeniu ocznym.

Podsumowując, podspojówkowe wstrzyknięcie Ozurdexu było bezpiecznie i skutecznie stosowane w miejscowym leczeniu opornego na leczenie nienekrotyzującego przedniego zapalenia twardówki. Główną zaletą stosowania SDI jest leczenie pacjentów ze słabą współpracą lub z przeciwwskazaniami do leczenia systemowego. Zastosowanie leczenia miejscowego może również uniknąć maskowania chorób systemowych, umożliwiając właściwe leczenie podstawowych dolegliwości systemowych. W wybranych przypadkach konieczne jest ponowne leczenie, które było dobrze tolerowane. Konieczne są dalsze badania w celu pełnego wyjaśnienia jego skuteczności i optymalnego zastosowania w leczeniu zapalenia twardówki.

Podsumowanie

Podspojówkowy implant deksametazonowy (SDI) stanowi innowacyjne rozwiązanie w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia twardówki. Wykorzystując system Novadur i matrycę PLGA, implant zapewnia przedłużone uwalnianie leku przez okres do sześciu miesięcy. Przedstawione przypadki kliniczne potwierdzają skuteczność SDI u pacjentów z opornym na leczenie zapaleniem twardówki, w tym u osób z chorobami autoimmunologicznymi. Terapia wykazała znaczącą poprawę objawów przy minimalnych działaniach niepożądanych, głównie w postaci krwotoku podspojówkowego i zaćmy. Implant może być stosowany wielokrotnie, zachowując skuteczność i bezpieczeństwo. Stanowi on szczególnie wartościową opcję dla pacjentów ze słabą współpracą lub przeciwwskazaniami do terapii systemowej, nie maskując przy tym chorób podstawowych.