IDM w leczeniu ICANS po CAR-T: remisja u 92% pacjentów w 1 dzień

Czy intratekalne podanie steroidów może zmienić sposób leczenia ICANS po terapii CAR-T?

Terapie komórkami CAR-T rewolucjonizują leczenie opornych nowotworów hematologicznych, ale wiążą się z poważnymi działaniami niepożądanymi. Jednym z najbardziej niebezpiecznych jest zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) – stan zagrażający życiu, który może objawiać się od dezorientacji i afazji po drgawki, obrzęk mózgu i śpiączkę. Według systematycznych przeglądów ICANS występuje u 37–77% pacjentów otrzymujących terapię CAR-T, a ciężka postać (stopień 3–4) dotyczy 12–30% chorych. Aktualnie pierwszą linią leczenia są systemowe kortykosteroidy, przede wszystkim deksametazon, jednak wysokie skumulowane dawki wiążą się z gorszym przeżyciem wolnym od progresji (PFS) i przeżyciem całkowitym (OS).

Problem pogłębia fakt, że część przypadków ICANS okazuje się oporna na leczenie systemowe steroidami. Pojawiają się doniesienia o skuteczności podawania steroidów dooponowo, ale brakuje systematycznych danych dotyczących tej strategii. Chińscy badacze z Tianjin First Central Hospital postanowili wypełnić tę lukę, analizując skuteczność kombinacji deksametazonu i metotreksatu podawanych dooponowo (IDM) u pacjentów z ciężką lub steroidooporną ICANS po różnych terapiach CAR-T. Wyniki opublikowano w „Frontiers in Immunology” w 2025 roku.

Kogo objęła analiza i jakie produkty CAR-T zastosowano?

Do retrospektywnej analizy włączono 13 pacjentów z opornymi lub nawrotowymi nowotworami hematologicznymi, którzy rozwinęli ICANS po terapii CAR-T w latach 2021–2024. Mediana wieku wynosiła 39 lat (zakres: 11–65 lat), w grupie znalazło się 7 kobiet i 6 mężczyzn. Choroby podstawowe obejmowały: ostrą białaczkę szpikową (AML, n=7), ostrą białaczkę limfoblastyczną (ALL, n=3), szpiczaka plazmocytowego (MM, n=1), chłoniaka z komórek B (n=1) oraz nowotwór z komórek dendrytycznych plazmacytoidalnych (n=1).

Pacjenci otrzymali różne produkty CAR-T: CD19 CAR-T (n=6), CLL1 CAR-T (n=3), BCMA CAR-T (n=1), CD7 CAR-T (n=1), CD123 CAR-T (n=1) oraz CD19/CD22 CAR-T (n=1). Wszyscy byli ciężko wstępnie leczeni – mediana liczby wcześniejszych linii terapii wynosiła 7 (zakres: 4–16), a 4 osoby miały za sobą allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych. Mediana dawki komórek CAR-T wynosiła 2,0×10⁶/kg (zakres: 0,5–3,0×10⁶/kg). Większość pacjentów (9/13) miała zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez chorobę podstawową.

Jak wyglądał protokół leczenia IDM i kiedy je stosowano?

Wszyscy pacjenci otrzymali intratekalne podanie 10 mg deksametazonu i 10 mg metotreksatu. Kluczowym elementem strategii było wczesne wdrożenie IDM. U chorych z ciężką ICANS (stopień 3–4) pierwszą dawkę IDM podano w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów, przy czym u 4 pacjentów w ciągu pierwszych 12 godzin – jednocześnie z dożylnym deksametazonem. U pacjentów ze steroidooporną ICANS stopnia 1–2 mediana czasu do pierwszego IDM wynosiła 24 godziny, a u wszystkich nie przekroczyła 72 godzin.

Przed zastosowaniem IDM pacjenci z ICANS stopnia 1–2 otrzymywali dożylny deksametazon przez medianę 4,5 dnia (zakres: 3–7 dni), bez uzyskania poprawy klinicznej. Definicja steroidooporności obejmowała brak oznak poprawy po co najmniej jednej dawce kortykosteroidów w ciągu minimum 24 godzin. Remisję ICANS definiowano jako spadek z stopnia 3–4 do stopnia ≤1 lub spadek z stopnia 1–2 do wyniku 10 punktów w skali ICE (Immune Effector Cell Encephalopathy).

Jaką skuteczność wykazało leczenie IDM?

Spośród 13 pacjentów 12 osiągnęło remisję ICANS, co daje wskaźnik odpowiedzi na poziomie 92,3%. Co szczególnie istotne, odpowiedź była bardzo szybka – mediana czasu do remisji wynosiła 1 dzień po pierwszym podaniu IDM (zakres: 1–7 dni). Mediana liczby podań IDM wynosiła 1 (zakres: 1–3). Czterech pacjentów wymagało więcej niż jednej dawki, w tym trzech z ciężką ICANS.

Analiza wykazała istotne statystycznie zmniejszenie stopnia ICANS (p=0,002) oraz poprawę wyniku w skali ICE (p=0,001) po leczeniu IDM. Jedyny pacjent, który nie osiągnął remisji ICANS, miał ciężkie zakażenie przed podaniem IDM i zmarł z powodu wstrząsu septycznego. Wszyscy pozostali pacjenci (12/12) uzyskali remisję szpiku kostnego w ciągu miesiąca od terapii CAR-T, przy jednoczesnej remisji ICANS.

“IDM może szybko poprawić ciężką lub steroidooporną ICANS, ze średnim czasem odpowiedzi wynoszącym 1 dzień i wskaźnikiem remisji 92,3%” – podkreślają autorzy badania.

Jaki mechanizm może stać za skutecznością IDM?

Autorzy przeprowadzili szczegółową analizę zmian w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy, aby zrozumieć mechanizm działania IDM. U 4 pacjentów, którzy otrzymali więcej niż jedną dawkę IDM, pobierano próbki PMR przed każdym podaniem. Wykazano istotne statystycznie zmniejszenie liczby komórek CAR-T w PMR po leczeniu IDM (p=0,041). Ponadto zaobserwowano spadek poziomu białka i IL-6 w PMR, choć bez osiągnięcia istotności statystycznej – prawdopodobnie z powodu niewielkiej liczby próbek.

W surowicy krwi obwodowej stwierdzono znaczące obniżenie poziomu ferrytyny oraz IL-6 po leczeniu IDM. Inne cytokiny i markery zapalne – w tym IL-2, IL-4, IL-10, TNF-α, IFN-γ, CRP i LDH – nie wykazały istotnych zmian. Te wyniki sugerują, że IDM działa lokalnie w ośrodkowym układzie nerwowym, zmniejszając naciek komórek efektorowych i produkcję cytokin prozapalnych, które są kluczowe w patogenezie ICANS.

ICANS jest związany z zaburzeniem bariery krew-mózg spowodowanym podwyższonym poziomem cytokin zapalnych i komórek efektorowych w PMR. Metotreksat, hamując proliferację aktywowanych limfocytów i osłabiając funkcję limfocytów CD8+, w połączeniu z miejscowym działaniem deksametazonu, może szybko kontrolować lokalną odpowiedź zapalną bez konieczności stosowania wysokich dawek steroidów systemowych.

Czy leczenie IDM było bezpieczne dla pacjentów?

IDM było dobrze tolerowane przez wszystkich pacjentów – nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych związanych z tą metodą leczenia. To ważne odkrycie, biorąc pod uwagę, że wysokie dawki systemowych kortykosteroidów wiążą się z ryzykiem ciężkich zakażeń oraz gorszym przeżyciem wolnym od progresji i przeżyciem całkowitym.

W analizowanej grupie mediana OS wynosiła 6 miesięcy, a mediana PFS – 5 miesięcy. Trzech pacjentów pozostawało bez objawów choroby po 6, 12 i 20 miesiącach obserwacji. Trzech zmarło z powodu ciężkich zakażeń (po 4, 4 i 7 miesiącach), jeden z niewydolności oddechowej (5 miesięcy), a jeden z powikłań związanych z allogenicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych (1 miesiąc po CAR-T). U 4 pacjentów doszło do nawrotu choroby w ciągu 6 miesięcy od terapii CAR-T.

Warto podkreślić, że wszyscy pacjenci w tej grupie mieli zaawansowaną, wielokrotnie nawrotową chorobę z medianą 7 linii wcześniejszego leczenia. Wysoka śmiertelność wynikała głównie z progresji choroby podstawowej i powikłań infekcyjnych, nie zaś z toksyczności samego leczenia IDM.

Jak te wyniki mają się do innych strategii leczenia ICANS?

Dotychczas próbowano różnych podejść do leczenia ciężkiej lub steroidoopornej ICANS. Anakinra (antagonista receptora IL-1) w połączeniu z kortykosteroidami i/lub tocilizumabem poprawiała wskaźniki kliniczne i zapalne, ale poprawa neurotoksyczności była ograniczona. Inne badanie wykazało, że wysoka dawka anakinry (12 mg/kg/dzień) może łagodzić ICANS stopnia ≥2, ale mediana czasu do ustąpienia objawów wynosiła 7 dni – znacznie dłużej niż w przypadku IDM.

Siltuximab, jako małocząsteczkowy lek bezpośrednio wiążący IL-6 i przekraczający barierę krew-mózg, może być obiecującą opcją w opornej ICANS. Ruksolitynib, hamujący szlak JAK-STAT i obniżający poziom cytokin prozapalnych, również był testowany. W prezentowanym badaniu dwóch pacjentów (z ICANS stopnia 4 i 3) otrzymało ruksolitynib i deksametazon dożylnie bez poprawy, ale po IDM ich objawy szybko ustąpiły.

Wcześniejsze doniesienia wskazują na skuteczność intratekalnego hydrokortyoznu. Shalabi i wsp. opisali 6 pacjentów z ciężką ICANS po CAR-T anty-CD19 lub CD19/CD22, z których 5 uzyskało szybką remisję w ciągu 24 godzin po podaniu hydrokortyoznu dooponowo. Ji i wsp. wykazali, że wczesne podanie deksametazonu dooponowo skraca czas powrotu do zdrowia bez wpływu na skuteczność CAR-T. Niniejsze badanie rozszerza te obserwacje, dodając metotreksat do protokołu i wykazując wysoką skuteczność (92,3%) w zróżnicowanej grupie pacjentów otrzymujących różne produkty CAR-T.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej w terapii CAR-T?

Wyniki tego badania sugerują, że wczesne zastosowanie IDM może być bezpieczną i skuteczną strategią drugiej linii w leczeniu ciężkiej lub steroidoopornej ICANS po terapii CAR-T. Kluczowe wydaje się wczesne wdrożenie – w badaniu większość pacjentów otrzymała pierwszą dawkę w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów, co mogło przyczynić się do szybkiej odpowiedzi.

Metoda ta może być szczególnie wartościowa dla pacjentów, u których wysokie dawki systemowych steroidów są przeciwwskazane lub nieskuteczne. Unikając długotrwałego stosowania wysokich dawek deksametazonu dożylnego, można potencjalnie zmniejszyć ryzyko ciężkich zakażeń i poprawić długoterminowe wyniki leczenia. Fakt, że IDM było skuteczne u pacjentów otrzymujących różne produkty CAR-T (CD19, CLL1, BCMA, CD7, CD123, CD19/CD22) sugeruje szeroką możliwość zastosowania tej metody.

Autorzy podkreślają jednak, że ze względu na retrospektywny charakter analizy i małą próbę (N=13) wyniki wymagają potwierdzenia w większych, prospektywnych badaniach kontrolowanych. Brak grupy kontrolnej uniemożliwia bezpośrednie porównanie z innymi strategiami leczenia. Niemniej, dramatycznie szybka odpowiedź (mediana 1 dzień) i wysoki wskaźnik remisji (92,3%) są bardzo obiecujące i uzasadniają dalsze badania.

Czy IDM może stać się nowym standardem w leczeniu ciężkiej ICANS?

Retrospektywna analiza 13 pacjentów z ciężką lub steroidooporną ICANS po terapii CAR-T wykazała, że intratekalne podanie deksametazonu i metotreksatu umożliwia szybką remisję neurotoksyczności u ponad 90% chorych – ze średnim czasem odpowiedzi wynoszącym zaledwie 1 dzień. Leczenie było bezpieczne, dobrze tolerowane i skuteczne niezależnie od typu zastosowanego produktu CAR-T. IDM znacząco zmniejszało liczbę komórek CAR-T w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz poziom kluczowych cytokin prozapalnych, co może tłumaczyć jego mechanizm działania.

Wyniki sugerują, że wczesne zastosowanie IDM może stanowić wartościową alternatywę dla wysokich dawek systemowych steroidów, szczególnie u pacjentów z objawami zagrażającymi życiu lub brakiem odpowiedzi na leczenie dożylne. Potrzebne są jednak większe, prospektywne badania z randomizacją, aby ostatecznie potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo tej metody oraz określić optymalne wskazania do jej stosowania. Jeśli kolejne badania potwierdzą te wstępne obserwacje, IDM może stać się standardową opcją terapeutyczną w zarządzaniu ciężką ICANS po terapii CAR-T.