Deksametazon zwiększa absorpcję glukozy i ryzyko COVID-19

Czy deksametazon wpływa na metabolizm glukozy?

Deksametazon zwiększa jelitową absorpcję glukozy i modyfikuje ekspresję receptorów wejścia SARS-CoV-2, co może mieć istotne konsekwencje dla pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi i COVID-19. Najnowsze badania rzucają światło na dotychczas słabo poznane mechanizmy jelitowe leżące u podłoża efektów ubocznych terapii glikokortykoidowej.

Glikokortykoidy, w tym deksametazon, są powszechnie stosowane w leczeniu wielu schorzeń zapalnych i autoimmunologicznych. Mimo ich szerokiego zastosowania klinicznego, w tym intensywnego wykorzystania deksametazonu u ciężko chorych pacjentów z COVID-19, ich skuteczność terapeutyczna jest ograniczona przez liczne działania niepożądane, w tym zaburzenia tolerancji glukozy i indukowaną steroidami cukrzycę. Chociaż mechanizmy komórkowe leżące u podstaw tych efektów nie są w pełni poznane, badania kliniczne wskazują na zwiększoną produkcję glukozy w wątrobie, insulinooporność obwodową i zmniejszone wydzielanie insuliny jako główne czynniki. Jednak rola jelita, kluczowego miejsca wchłaniania składników odżywczych i sygnalizacji metabolicznej, była dotychczas stosunkowo mało badana.

Jakie mechanizmy regulują jelitową absorpcję glukozy?

Naukowcy z Australii przeprowadzili kompleksowe badanie, które miało na celu wyjaśnienie, w jaki sposób deksametazon wpływa na transport glukozy w jelitach oraz ekspresję receptorów wejścia wirusa SARS-CoV-2 – ACE2 i TMPRSS2. Badanie przeprowadzono na zróżnicowanym modelu ludzkich komórek jelitowych Caco-2/TC7, zarówno w warunkach standardowych, jak i prozapalnych.

Wyniki badania wykazały, że deksametazon w sposób zależny od dawki zwiększa transport 2-deoksy-D-glukozy przez monowarstwę komórek Caco-2/TC7, co sugeruje, że lek ten może bezpośrednio nasilać absorpcję glukozy na poziomie jelitowym. “Nasze odkrycia wskazują, że SGLT1 (kotransporter sodowo-glukozowy 1) odgrywa kluczową rolę w zwiększonej absorpcji glukozy indukowanej przez deksametazon, a efekt ten jest wzmacniany w warunkach zapalnych” – piszą autorzy badania.

Co szczególnie interesujące, ekspresja mRNA SGLT1 wzrosła znacząco po ekspozycji na deksametazon, zarówno krótkotrwałej (4 godziny), jak i długotrwałej (60 godzin), przy czym wzrost ten był bardziej wyraźny w warunkach zapalnych. Natomiast ekspresja GLUT2 (transporter glukozy 2) uległa znacznemu obniżeniu, o około 50% po 24 i 60 godzinach leczenia deksametazonem, niezależnie od obecności stanu zapalnego.

Czy deksametazon zwiększa ryzyko metaboliczne?

Odkrycia te mają szczególne znaczenie dla pacjentów z cukrzycą typu 2 i otyłością, u których występuje przewlekły stan zapalny o niskim stopniu nasilenia. Pacjenci ci są bardziej podatni na hiperglikemię indukowaną steroidami, a stan zapalny może nasilać wywołany glikokortykoidami wzrost ekspresji SGLT1. Dodatkowo, insulinooporność u takich pacjentów może zaburzać mediowaną przez insulinę internalizację GLUT2 i obniżenie regulacji SGLT1 na błonie szczoteczkowej jelita, co dodatkowo zwiększa absorpcję glukozy i obciążenie glikemiczne.

Równolegle badacze analizowali wpływ deksametazonu na ekspresję receptorów wejścia wirusa SARS-CoV-2 – ACE2 i TMPRSS2. Wykazali, że deksametazon obniża ekspresję mRNA i białka ACE2 w obu modelach komórkowych, przy czym efekt ten był bardziej wyraźny po 60 godzinach leczenia. ACE2 (konwertaza angiotensyny 2) jest receptorem wykorzystywanym przez SARS-CoV-2 do wniknięcia do komórek, ale pełni również ochronną funkcję przeciwzapalną w jelitach poprzez oś ACE2/Ang-(1-7)/Mas.

Z drugiej strony, ekspresja mRNA TMPRSS2 (przezbłonowa proteaza serynowa 2) wzrosła znacząco w obu modelach po ekspozycji na deksametazon. TMPRSS2 ułatwia wejście wirusa poprzez przygotowanie białka spike SARS-CoV-2, a wyższa ekspresja TMPRSS2 była powiązana z większą podatnością i ciężkością infekcji. Wyniki sugerują, że deksametazon może zwiększać podatność jelit na wejście wirusa poprzez podwyższenie ekspresji TMPRSS2.

Czy te odkrycia przekładają się na warunki in vivo? Aby to sprawdzić, naukowcy przeanalizowali publicznie dostępne dane z sekwencjonowania RNA z badania na myszach, które otrzymały deksametazon przed wywołaniem stanu zapalnego przez TNF-α. Analiza ta potwierdziła, że deksametazon zwiększa ekspresję SGLT1, TMPRSS2 i GLUT2 w enterocytach jelita krętego myszy, co potwierdza główne odkrycia z modelu komórkowego.

Czy interakcje molekularne wpływają na skuteczność terapii?

Interesującym aspektem badania była silna korelacja między ekspresją SGLT1, GLUT2 i TMPRSS2, zarówno in vitro, jak i w danych z modelu mysiego, co sugeruje istnienie wspólnego mechanizmu regulacyjnego. Choć SGLT1 jest regulowany poprzez zależne od dimeryzacji wiązanie receptora glikokortykoidowego (GR) z elementami odpowiedzi na glikokortykoidy (GRE), mechanizm, przez który TMPRSS2 odpowiada na glikokortykoidy, pozostaje niejasny.

Autorzy proponują, że kilka przecinających się szlaków może przyczyniać się do współregulacji SGLT1 i TMPRSS2. “Kluczowym elementem może być kinaza regulowana przez surowicę i glikokortykoidy 1 (SGK1), kinaza odpowiadająca na GR, która promuje transkrypcję NHE3 i SGLT1 oraz moduluje sygnalizację zapalną w tkankach nabłonkowych” – wyjaśniają badacze.

Jakie są konsekwencje kliniczne tych odkryć? Hiperglikemia indukowana glikokortykoidami jest częstym powikłaniem, często wymagającym regularnego monitorowania stężenia glukozy we krwi i kontroli glikemii u pacjentów. Badanie to pokazuje, że deksametazon zwiększa jelitowy wychwyt glukozy poprzez podwyższenie ekspresji SGLT1 zarówno w zdrowych, jak i zapalnie zmienionych ludzkich komórkach nabłonka jelitowego, potencjalnie zaostrzając zaburzoną kontrolę glikemii u podatnych osób.

Równocześnie deksametazon moduluje ekspresję kluczowych czynników wejścia wirusa, obniżając ekspresję ACE2 przy długotrwałej ekspozycji i podwyższając ekspresję TMPRSS2, co może częściowo wyjaśniać niekorzystne wyniki obserwowane przy wczesnym stosowaniu glikokortykoidów u pacjentów z COVID-19. Co ważne, wyniki sugerują potencjalną współregulację SGLT1 i TMPRSS2, wskazując na szerszą funkcjonalną rolę TMPRSS2 w jelitach, wykraczającą poza przygotowanie wirusa, prawdopodobnie powiązaną z regulacją metaboliczną i zapalną.

Czy skoordynowane szlaki sygnałowe regulują ekspresję kluczowych czynników?

Badacze zaobserwowali również interesujący paradoks – deksametazon, mimo swoich dobrze znanych właściwości przeciwzapalnych, nie zmniejszał sekrecji IL-8 indukowanej cytokinami w komórkach Caco-2/TC7. “To zaskakujące odkrycie może być związane z obniżeniem ekspresji ACE2, która ma właściwości przeciwzapalne w jelitach” – spekulują autorzy. W ich wcześniejszym badaniu zaobserwowali, że ekspresja ACE2 wzrastała wraz z czasem ekspozycji na cytokiny w komórkach Caco-2/TC7, podczas gdy poziomy IL-8 jednocześnie spadały, co sugeruje, że ACE2 może pełnić funkcję przeciwzapalną w komórkach jelitowych.

Zmniejszenie ekspresji ACE2 indukowane deksametazonem rodzi obawy, że może to zaburzać homeostazę jelit i potencjalnie pogarszać wyniki u pacjentów z cukrzycą typu 2 lub COVID-19. ACE2 jest nie tylko receptorem wirusowym, ale także kluczowym elementem regulującym stan zapalny jelit i ekspresję transporterów glukozy poprzez oś ACE2/Ang-(1-7)/Mas. Jego aktywność jest powiązana z transportem aminokwasów, integralnością bariery jelitowej, uwalnianiem hormonów inkretynowych i mikrobiomem jelitowym.

Innym fascynującym aspektem badania jest obserwacja, że deksametazon zwiększa ekspresję SGLT1, ale zmniejsza ekspresję GLUT2. Powód tej różnicowej regulacji nie jest całkowicie jasny, ale prawdopodobnie odzwierciedla odrębne mechanizmy regulacyjne. SGLT1 jest znany jako gen regulowany transkrypcyjnie przez receptor glikokortykoidowy (GR) poprzez elementy odpowiedzi na glikokortykoidy (GRE). Natomiast wykazano, że deksametazon hamuje transkrypcję GLUT2 w komórkach β trzustki poprzez mediowaną przez GR regulację w dół kluczowych czynników transkrypcyjnych HNF1α i HNF1β.

W kontekście jelita, regulacja w dół GLUT2 może również odzwierciedlać adaptacyjną odpowiedź mającą na celu ograniczenie transportu glukozy wynikającego ze zwiększonej aktywności SGLT1, chroniąc tym samym enterocyty przed dalszym stresem metabolicznym i oksydacyjnym. Wspierając tę ideę, badania na myszach wykazały, że wyciszenie jelitowego GLUT2 może pomóc zachować funkcję bariery jelitowej, zmniejszyć podatność na infekcje, modulować skład mikrobioty jelitowej i tłumić ogólnoustrojowy stan zapalny.

Dane z modelu mysiego dostarczyły dodatkowych informacji na temat ogólnoustrojowych efektów deksametazonu. Analiza transkryptomiczna enterocytów jelita krętego wykazała, że deksametazon zwiększa ekspresję SGLT1, GLUT2 i ACE2 w obu warunkach – standardowych i zapalnych. Liczba genów różnicowo ekspresjonowanych była wyższa u myszy standardowych leczonych deksametazonem w porównaniu do myszy z zapaleniem, co sugeruje przytłumioną odpowiedź podczas zapalenia.

Wspólne wzorce wzbogacenia związane z komórkami β trzustki, sygnalizacją KRAS, odpowiedziami interferonowymi, celami E2f i punktem kontrolnym G2m były widoczne w obu grupach leczonych deksametazonem. Jest to cenna informacja, która może pomóc w wyjaśnieniu mechanizmów leżących u podstaw obserwowanych zmian w ekspresji genów.

Silna korelacja między ekspresją SGLT1 i TMPRSS2 zarówno in vitro, jak i w danych z myszy leczonych deksametazonem, rodzi pytanie o potencjalne powiązania funkcjonalne między tymi genami. “Centralna ścieżka w tym kontekście to kaskada sygnałowa PI3K-Akt-SGK1, która jest aktywowana w dół szlaku sygnalizacji HGF/c-Met” – wyjaśniają badacze. Chociaż bezpośredni związek między tą ścieżką a ekspresją SGLT1 nie został ustalony, wcześniejsze badania wykazały, że aktywacja pro-czynnika wzrostu hepatocytów (pro-HGF), substratu TMPRSS2, zwiększa ekspresję SGLT1 w jelicie.

Jak deksametazon wpływa na podatność na COVID-19?

Wyniki badania mają również implikacje dla leczenia COVID-19. Deksametazon jest szeroko stosowany u pacjentów z ciężkim COVID-19 ze względu na jego właściwości przeciwzapalne. Jednak badanie to sugeruje, że może on również modulować ekspresję receptorów wejścia wirusa w jelicie, potencjalnie wpływając na podatność na zakażenie.

Obniżenie ekspresji ACE2 może teoretycznie zmniejszyć dostępność receptorów dla wirusa SARS-CoV-2, ale może również zaburzać homeostazę jelit i pogarszać wyniki u pacjentów z COVID-19. Z drugiej strony, zwiększenie ekspresji TMPRSS2 może potencjalnie zwiększyć podatność na zakażenie, ponieważ TMPRSS2 ułatwia wejście wirusa poprzez przygotowanie białka spike.

W kontekście praktyki klinicznej, wyniki te sugerują, że pacjenci z cukrzycą typu 2 lub otyłością, którzy otrzymują deksametazon, mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania glikemii i potencjalnie dostosowanych strategii leczenia. “U pacjentów z istniejącymi zaburzeniami metabolicznymi, deksametazon może nie tylko zaostrzać hiperglikemię poprzez zwiększenie wątrobowej produkcji glukozy i insulinooporności obwodowej, ale także poprzez zwiększenie jelitowej absorpcji glukozy” – zauważają autorzy.

Mogą oni również być bardziej podatni na powikłania związane z COVID-19 ze względu na potencjalnie zwiększoną ekspresję TMPRSS2 w jelitach. To podkreśla potrzebę zindywidualizowanego podejścia do leczenia, które bierze pod uwagę zarówno stan metaboliczny, jak i ryzyko infekcji.

Czy nowe strategie terapeutyczne mogą złagodzić skutki uboczne?

Badanie to otwiera również nowe możliwości terapeutyczne. Jeśli SGLT1 jest kluczowym mediatorem zwiększonej absorpcji glukozy indukowanej przez deksametazon, inhibitory SGLT1 mogą potencjalnie łagodzić te efekty. Podobnie, jeśli TMPRSS2 jest kluczowym mediatorem zwiększonej podatności na zakażenie, inhibitory TMPRSS2 mogą być obiecującą strategią u pacjentów z COVID-19 otrzymujących deksametazon.

Przyszłe badania powinny skupić się na dalszym wyjaśnieniu mechanizmów, przez które deksametazon reguluje ekspresję SGLT1 i TMPRSS2, oraz na ocenie potencjalnych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na te szlaki. Badania kliniczne badające wpływ deksametazonu na jelitową absorpcję glukozy i ekspresję receptorów wejścia wirusa u ludzi byłyby również bardzo cenne.

Jakie ograniczenia i nowe perspektywy wskazuje badanie?

Autorzy badania przyznają, że istnieją pewne ograniczenia w ich pracy. Mierzyli głównie ekspresję mRNA SGLT1, GLUT2 i TMPRSS2, a poziomy mRNA nie zawsze korelują z ilością białka lub aktywnością funkcjonalną. Ponadto, wychwyt glukozy oceniano przy użyciu 2-deoksy-D-glukozy, niezbyt specyficznego analogu glukozy, który może nie odzwierciedlać dokładnie transportu glukozy sprzężonego z sodem.

Zastosowanie komórek Caco-2/TC7, choć dobrze ustalone, stanowi dalsze ograniczenia ze względu na ich pochodzenie nowotworowe i fenotyp okrężnicy, które tylko częściowo odzwierciedlają funkcję ludzkiego jelita cienkiego. Ponadto, badanie nie analizowało potencjalnej roli osi ACE2/Ang-(1-7)/Mas, która, jak wiadomo, wpływa zarówno na transportery glukozy, jak i na stan zapalny.

Pomimo tych ograniczeń, badanie to dostarcza solidnych podstaw do przyszłych badań nad jelitowymi efektami glikokortykoidów. Wyniki podkreślają złożone interakcje między metabolizmem glukozy, stanem zapalnym i podatnością na infekcje, które należy wziąć pod uwagę przy opracowywaniu zindywidualizowanych strategii terapeutycznych.

Podsumowując, badanie to dostarcza cennych informacji na temat wpływu deksametazonu na jelitowy transport glukozy i ekspresję receptorów wejścia SARS-CoV-2, co może mieć istotne implikacje dla leczenia pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi i COVID-19. Glikokortykoidy indukowana hiperglikemia jest częstym powikłaniem często wymagającym regularnego monitorowania stężenia glukozy we krwi i kontroli glikemii u pacjentów. To badanie pokazuje, że deksametazon zwiększa jelitowy wychwyt glukozy poprzez podwyższenie ekspresji SGLT1 zarówno w zdrowych, jak i zapalnie zmienionych ludzkich komórkach nabłonka jelitowego, potencjalnie zaostrzając zaburzoną kontrolę glikemii u podatnych osób.

Równocześnie deksametazon moduluje ekspresję kluczowych czynników wejścia wirusa, obniżając ekspresję ACE2 przy długotrwałej ekspozycji i podwyższając ekspresję TMPRSS2, co może częściowo wyjaśniać niekorzystne wyniki obserwowane przy wczesnym stosowaniu glikokortykoidów u pacjentów z COVID-19. Co ważne, wyniki sugerują potencjalną współregulację SGLT1 i TMPRSS2, wskazując na szerszą funkcjonalną rolę TMPRSS2 w jelitach, wykraczającą poza przygotowanie wirusa, prawdopodobnie powiązaną z regulacją metaboliczną i zapalną.

Podsumowanie

Deksametazon, powszechnie stosowany glikokortykoid o działaniu przeciwzapalnym, wywiera istotny wpływ na metabolizm glukozy poprzez zwiększenie jej absorpcji w jelitach. Australijscy naukowcy wykazali, że lek ten w sposób zależny od dawki nasila transport glukozy przez komórki nabłonka jelitowego, głównie poprzez zwiększenie ekspresji kotransportera sodowo-glukozowego SGLT1, przy jednoczesnym obniżeniu ekspresji transportera GLUT2. Efekt ten jest szczególnie nasilony w warunkach zapalnych, co ma kluczowe znaczenie dla pacjentów z cukrzycą typu 2 i otyłością, u których występuje przewlekły stan zapalny. U tych chorych deksametazon może potęgować hiperglikemię nie tylko poprzez zwiększenie wątrobowej produkcji glukozy i insulinooporność obwodową, ale także przez nasilenie jelitowej absorpcji glukozy. Badanie ujawniło również, że deksametazon moduluje ekspresję receptorów wejścia wirusa SARS-CoV-2 w jelitach, obniżając poziom ACE2 przy długotrwałej ekspozycji i podwyższając ekspresję TMPRSS2. Zmniejszenie ekspresji ACE2, które pełni ochronną funkcję przeciwzapalną w jelitach, może zaburzać homeostazę jelitową i pogarszać wyniki leczenia. Równoczesny wzrost ekspresji TMPRSS2, proteazy ułatwiającej wejście wirusa do komórek, może zwiększać podatność na zakażenie SARS-CoV-2. Wyniki sugerują istnienie wspólnego mechanizmu regulacyjnego dla SGLT1 i TMPRSS2, prawdopodobnie obejmującego kaskadę sygnałową PI3K-Akt-SGK1 oraz kinazę SGK1 regulowaną przez receptor glikokortykoidowy. Odkrycia te mają istotne implikacje kliniczne, wskazując na potrzebę intensywniejszego monitorowania glikemii u pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi otrzymujących deksametazon oraz zindywidualizowanego podejścia terapeutycznego uwzględniającego zarówno stan metaboliczny, jak i ryzyko infekcji. Badanie otwiera również nowe perspektywy terapeutyczne, sugerując, że inhibitory SGLT1 mogą łagodzić indukowaną przez deksametazon hiperglikemię, a inhibitory TMPRSS2 mogą zmniejszać podatność na zakażenie u pacjentów z COVID-19. Wyniki podkreślają złożone interakcje między metabolizmem glukozy, stanem zapalnym i podatnością na infekcje, które powinny być brane pod uwagę przy projektowaniu strategii terapeutycznych wykorzystujących glikokortykoidy.