Deksametazon przed porodem – kiedy podać, by zmniejszyć ryzyko sepsy?

Czy deksametazon to klucz do lepszych wyników przy przedwczesnym porodzie?

Odpowiedni moment podania deksametazonu przed porodem kluczowy dla zmniejszenia ryzyka wczesnej sepsy u wcześniaków

Antenatalne kortykosteroidy (ACS), w tym deksametazon, stanowią podstawę terapii prenatalnej mającej na celu poprawę rokowania u wcześniaków. Choć ich głównym zadaniem jest przyspieszenie dojrzewania płuc, ich wpływ na ryzyko zakażeń pozostaje przedmiotem dyskusji. Nowe badanie rzuca światło na optymalny moment podania deksametazonu przed porodem, wskazując na istnienie “okna terapeutycznego”, które może znacząco zmniejszyć ryzyko wczesnej sepsy noworodkowej (EOS) u bardzo niedojrzałych wcześniaków.

Badacze z Women’s Hospital (School of Medicine, Zhejiang University) przeprowadzili retrospektywną analizę danych 610 wcześniaków o bardzo niskiej masie urodzeniowej (VLBW) i bardzo wcześnie urodzonych niemowląt (VPI), hospitalizowanych w latach 2022-2024. W przeciwieństwie do wielu wcześniejszych badań, które upraszczały ekspozycję na ACS do prostego podziału “eksponowani vs nieeksponowani”, autorzy zastosowali bardziej wyrafinowane podejście, dzieląc pacjentów na cztery grupy: bez ekspozycji na prenatalny deksametazon (PDE), z częściową ekspozycją (1-3 dawki), z pełnym kursem PDE podanym 1-7 dni przed porodem oraz z pełnym kursem PDE podanym 8 lub więcej dni przed porodem.

Z początkowej grupy 755 VLBW i VPI przyjętych do oddziału neonatologicznego, po zastosowaniu kryteriów wykluczenia (otrzymanie więcej niż jednego kursu deksametazonu, hospitalizacja krótsza niż 28 dni, brak danych o prenatalnej ekspozycji na deksametazon oraz nieprawidłowości chromosomalne lub genetyczne), do analizy włączono 610 noworodków. Mediana wieku ciążowego i masy urodzeniowej badanej populacji wynosiła odpowiednio 29,9 [28,3, 31,0] tygodni i 1261,0±312,5 g. Ogólny wskaźnik stosowania PDE wynosił 95,1% (580/610), przy czym PDE podawano 1-7 dni przed przedwczesnym porodem w 56,4% przypadków.

Jakie dane potwierdzają skuteczność leczenia?

Wyniki badania były jednoznaczne: noworodki, które otrzymały pełny kurs deksametazonu 1-7 dni przed porodem, wykazywały najniższą częstość występowania wczesnej sepsy noworodkowej. Po uwzględnieniu czynników zakłócających, szansa wystąpienia EOS w tej grupie była o 70% niższa w porównaniu z grupą bez ekspozycji na PDE (skorygowany iloraz szans [aOR]: 0,299; 95% CI: 0,122-0,731). “Nasze wyniki sugerują istnienie krytycznego okna terapeutycznego dla prenatalnego podania deksametazonu, które może zoptymalizować jego immunomodulacyjne działanie” – piszą autorzy badania.

Co ciekawe, ta sama grupa wykazała również znacząco niższe ryzyko zespołu zaburzeń oddychania (RDS) (aOR: 0,217; 95% CI: 0,028-0,694), mniejszą potrzebę leczenia surfaktantem (aOR: 0,679; 95% CI: 0,346-0,958) oraz niższe ryzyko pozałonowego ograniczenia wzrostu (EUGR) (aOR: 0,423; 95% CI: 0,182-0,982) w porównaniu z grupą bez PDE.

Grupa PDE 1-7 dni wykazała najniższe wskaźniki prawie wszystkich powikłań, z wyjątkiem późnej sepsy noworodkowej (LOS). Ekspozycja na PDE wiązała się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem częstości występowania EOS, RDS i hemodynamicznie istotnego przetrwałego przewodu tętniczego (hsPDA), przy czym grupa PDE 1-7 dni wykazywała najniższą częstość występowania tych powikłań wśród czterech grup. Z kolei grupa bez PDE miała najwyższą częstość występowania EOS, podczas gdy grupa z częściowym PDE miała najwyższą częstość występowania LOS.

W jaki sposób czasowanie wpływa na efekty terapeutyczne?

Wyniki te sugerują, że precyzyjne czasowanie podania deksametazonu może mieć kluczowe znaczenie dla uzyskania optymalnych efektów terapeutycznych. Jak tłumaczą badacze, deksametazon promuje dojrzewanie płuc płodu i moduluje odpowiedź immunologiczną w okresie od 24 godzin do 7 dni po podaniu, zwiększając zdolność płodu do zwalczania zakażeń okołoporodowych. Natomiast gdy odstęp przekracza 7 dni, aktywność biologiczna leku może się zmniejszać, a przedłużona ekspozycja może osłabiać efekt regulacji immunologicznej.

To odkrycie ma istotne implikacje kliniczne. Powszechnie stosowane wytyczne zalecają podawanie kortykosteroidów kobietom zagrożonym przedwczesnym porodem w ciągu tygodnia, ale wyniki tego badania wskazują na konieczność bardziej precyzyjnego planowania momentu podania, aby zmaksymalizować korzyści i zminimalizować potencjalne ryzyko. Czy możliwe jest zatem dokładniejsze określenie optymalnego momentu podania deksametazonu w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej pacjentki?

Badanie to wyróżnia się na tle wcześniejszych analiz. Większość poprzednich prac nie uwzględniała kompletności kursu ACS ani dokładnego czasu między podaniem a porodem. Na przykład Wong i współpracownicy donosili o zwiększonym ryzyku sepsy u noworodków eksponowanych na ACS, ale nie uwzględnili odstępu między podaniem a porodem, co mogło maskować ochronny efekt okna 1-7 dni. Z kolei Fuma i współpracownicy nie znaleźli istotnych korzyści z częściowego podania ACS, co jest zgodne z obserwacją w omawianym badaniu, że grupa z częściową ekspozycją na PDE miała wyższą częstość występowania EOS niż grupa PDE 1-7 dni.

Czy ograniczenia badania wpływają na interpretację wyników?

Autorzy proponują biologiczne wyjaśnienie obserwowanego zjawiska. “Badania eksperymentalne na zwierzętach wykazały, że ACS hamują stan zapalny wywołany endotoksynami w ciągu jednego dnia od leczenia. Paradoksalnie jednak, odpowiedź zapalna ulega nasileniu po pięciu i piętnastu dniach od leczenia” – wyjaśniają badacze. Zjawisko to znajduje odzwierciedlenie również w częstości występowania RDS w różnych grupach badania – była ona najniższa w grupie PDE 1-7 dni, niższa w grupie PDE ≥8 dni w porównaniu z grupą bez PDE, ale wyższa niż w grupie z częściowym PDE.

Podobnie zaobserwowano, że częstość występowania dysplazji oskrzelowo-płucnej (BPD) była wyższa w grupie PDE ≥8 dni. Sugeruje to, że choć PDE może zapobiegać RDS, przedłużona ekspozycja może być szkodliwa dla późniejszego rozwoju płuc i może nawet wiązać się ze zwiększonym ryzykiem BPD, co jest zgodne z wynikami przedstawionymi przez Carlo i współpracowników. Wcześniejsza literatura na temat wpływu ACS na układ odpornościowy wydaje się wyjaśniać to zjawisko. Jedno z badań analizowało ekspresję antygenu DR ludzkich leukocytów u 56 skrajnie niedojrzałych wcześniaków z wiekiem ciążowym <32 tygodni. Stwierdzono, że stopień immunosupresji wywołanej przez ACS jest związany z odstępem czasu między podaniem leku a porodem. Podanie ACS w ciągu 24 godzin przed porodem zwiększa prawdopodobieństwo, że wczesne wcześniaki będą miały ekspresję antygenu DR ludzkich leukocytów <60%, co stawia je w stanie immunosupresji. Wraz ze zwiększaniem się odstępu między podaniem leku a porodem, ryzyko immunosupresji maleje.

Choć jednoczynnikowa analiza nie wykazała istotnego związku między PDE a EUGR (p=0,053), wieloośrodkowe retrospektywne badania potwierdziły, że ACS zapewnia znaczącą ochronę przed EUGR u wcześniaków i jest związane z szybszym przyrostem masy ciała u noworodków z ekstremalnie niską masą urodzeniową. Dlatego włączono to do analizy wieloczynnikowej. Ku zaskoczeniu badaczy, okazało się, że PDE 1-7 znacząco zmniejszyło częstość występowania EUGR (aOR=0,423, 95% CI: 0,182-0,982). Na podstawie wcześniejszych badań zjawisko to może być wyjaśnione tym, że ACS promuje dojrzałość przewodu pokarmowego (np. zwiększoną sekrecję gastryny), poprawia tolerancję karmienia i pośrednio wspiera wzrost poprzez zmniejszenie ciężkich chorób układu oddechowego.

Jak te odkrycia zmieniają praktykę kliniczną?

Badanie ma pewne ograniczenia. Nie uwzględniono stosowania antybiotyków przez matki – kluczowego czynnika ryzyka zakażeń noworodkowych, co mogło wpłynąć na analizę EOS, szczególnie jeśli grupy PDE miały różną ekspozycję na antybiotyki. Grupa PDE 1-7 miała wyższą częstość występowania przedwczesnego pęknięcia błon płodowych (PPROM) >18h, co zgodnie z wytycznymi klinicznymi, prowadziłoby zazwyczaj do bardziej intensywnego lub wcześniejszego stosowania antybiotyków śródporodowo. Czynnik ten prawdopodobnie przyczynił się częściowo do niższego wskaźnika EOS obserwowanego w tej grupie.

Mała liczebność grupy bez PDE mogła również zmniejszyć moc statystyczną porównań między grupami. Dodatkowo, wykluczenie niemowląt narażonych na wielokrotne kursy prenatalnego deksametazonu, choć metodologicznie konieczne dla kontroli czynników zakłócających, może ograniczać możliwość uogólnienia wyników. Zebrane dane pochodzą również z okresu pandemii COVID-19, co wprowadza niemierzalne czynniki zakłócające, takie jak zakażenie matki SARS-CoV-2 czy środki kontroli zakażeń związane z pandemią.

Warto również zauważyć, że choć nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania LOS między grupami (p=0,280), wynik ten należy interpretować ostrożnie ze względu na brak korekty o główne czynniki ryzyka zakażeń szpitalnych, takie jak czas trwania wentylacji mechanicznej, obecność centralnych cewników żylnych i żywienie pozajelitowe. Te pominięcia mogą zaciemniać prawdziwy związek między prenatalną ekspozycją a wynikiem.

Mimo tych ograniczeń, wyniki badania mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej. Wskazują one, że pełny kurs deksametazonu podany w okresie 1-7 dni przed porodem może zapewnić optymalną ochronę przed wczesną sepsą noworodkową i innymi powikłaniami u bardzo wcześnie urodzonych niemowląt. W jaki sposób możemy wykorzystać te informacje do udoskonalenia protokołów klinicznych dotyczących stosowania ACS?

Badanie to wzmacnia istniejące wytyczne dotyczące stosowania ACS, jednocześnie precyzując optymalny moment podania. Potrzebne są jednak dalsze wieloośrodkowe badania prospektywne z większymi, bardziej zróżnicowanymi kohortami, aby zwalidować 1-7 dniowe okno terapeutyczne, dokładniej skorygować czynniki zakłócające oraz ocenić długoterminowe wyniki neurorozwojowe i zdrowotne.

W miarę jak medycyna perinatalna staje się coraz bardziej precyzyjna, zrozumienie optymalnego momentu interwencji może mieć kluczowe znaczenie dla poprawy wyników u najbardziej wrażliwych pacjentów. Badanie to stanowi ważny krok w kierunku bardziej zindywidualizowanego podejścia do stosowania kortykosteroidów antenatalnych.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Women’s Hospital na grupie 610 wcześniaków o bardzo niskiej masie urodzeniowej wykazało, że precyzyjne czasowanie podania deksametazonu przed porodem ma kluczowe znaczenie dla efektów terapeutycznych. Pełny kurs leku podany w okresie 1-7 dni przed porodem zmniejsza ryzyko wczesnej sepsy noworodkowej o 70% w porównaniu z grupą bez ekspozycji na lek. W tym samym oknie terapeutycznym zaobserwowano również znaczące zmniejszenie ryzyka zespołu zaburzeń oddychania, mniejszą potrzebę stosowania surfaktantu oraz niższe ryzyko pozałonowego ograniczenia wzrostu. Deksametazon działa najefektywniej w okresie od 24 godzin do 7 dni po podaniu, promując dojrzewanie płuc płodu i modulując odpowiedź immunologiczną. Po tym czasie jego aktywność biologiczna może się zmniejszać, a przedłużona ekspozycja może osłabiać efekt regulacji immunologicznej. Mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, wyniki badania sugerują potrzebę bardziej precyzyjnego planowania momentu podania kortykosteroidów u kobiet zagrożonych przedwczesnym porodem.