Daratumumab w leczeniu szpiczaka – przełomowe wyniki badania MAIA

Czy daratumumab rewolucjonizuje leczenie szpiczaka?

Długoterminowa analiza badania MAIA wykazała istotne korzyści w zakresie jakości życia u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim leczonych schematem zawierającym daratumumab. Badanie MAIA, randomizowane, otwarte badanie III fazy przeprowadzone w 176 ośrodkach w 14 krajach, oceniało efekty dodania daratumumabu do schematu lenalidomid/deksametazon (D-Rd vs Rd) u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu.

Daratumumab był pierwszym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD38 zatwierdzonym w leczeniu nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego (NDMM) i wykazał korzyść w zakresie przeżycia całkowitego w trzech schematach leczenia pierwszej linii. Chociaż schematy trójlekowe i czterolekowe wiążą się z lepszymi wynikami w populacji niekwalifikującej się do przeszczepu w porównaniu z terapią dwulekową, są one rzadziej stosowane u pacjentów w podeszłym wieku i/lub z zespołem kruchości ze względu na postrzegane ryzyko powikłań związanych z leczeniem.

W badaniu uczestniczyło 737 pacjentów, w tym 46% sklasyfikowanych jako frail oraz większość (ponad 70%) z obecnymi zmianami kostnymi. Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej daratumumab 16 mg/kg dożylnie w połączeniu z lenalidomidem 25 mg doustnie (dni 1-21 każdego 28-dniowego cyklu) i deksametazonem 40 mg (20 mg dla pacjentów >75 lat) raz w tygodniu, lub do grupy kontrolnej otrzymującej sam schemat Rd. Dawkowanie daratumumabu obejmowało podanie raz w tygodniu przez pierwsze 8 tygodni (cykle 1-2), następnie co dwa tygodnie przez 16 tygodni (cykle 3-6), a później co 4 tygodnie. Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim doświadczają znacznego obciążenia objawami, często charakteryzujących się zmęczeniem, bólem i upośledzeniem codziennego funkcjonowania, co wpływa na jakość życia. Zmiany osteolityczne są główną przyczyną bólu i ograniczonej mobilności, występując u ponad 80% pacjentów ze szpiczakiem. Stosowanie ocen raportowanych przez pacjentów (PROs) pozwala na pełniejsze zrozumienie efektów leczenia z perspektywy pacjenta i może być szczególnie przydatne dla populacji wrażliwych, w tym osób starszych, z zespołem kruchości i/lub ze zmianami kostnymi.

Jakość życia oceniano przy użyciu kwestionariusza EORTC QLQ-C30, skupiając się na kluczowych parametrach: globalnym stanie zdrowia (GHS), funkcjonowaniu fizycznym, bólu i zmęczeniu. Oceny dokonywano na początku badania, w 1. dniu cykli 3, 6, 9 i 12, a następnie co 6 cykli aż do progresji choroby. Wyniki były analizowane w populacji ITT oraz w podgrupach pacjentów frail, w różnych grupach wiekowych (<70 lat, ≥70 do <75 lat, ≥75 lat) oraz u osób ze zmianami kostnymi.

Jakie korzyści zauważamy w długoterminowej poprawie jakości życia?

Finalna analiza po około 5 latach obserwacji (mediana 64,5 miesiąca) wykazała, że dodanie daratumumabu do schematu Rd nie tylko nie pogorszyło jakości życia, ale przyczyniło się do jej długotrwałej poprawy. W populacji ITT pacjenci w obu grupach wykazywali trwałą poprawę w skali GHS, jednak większy odsetek pacjentów w grupie D-Rd osiągnął klinicznie istotną poprawę w porównaniu z grupą Rd (54,6% vs 39,5% w cyklu 36). Mediana czasu do pogorszenia GHS była dłuższa w grupie D-Rd w porównaniu z Rd (26,8 vs 21,3 miesiąca).

Szczególnie wyraźne korzyści zaobserwowano w zakresie redukcji bólu. Pacjenci leczeni schematem D-Rd doświadczyli około 15-punktowej poprawy w ocenie bólu, utrzymującej się przez cały okres leczenia, co przekraczało minimalnie istotną klinicznie zmianę wynoszącą 10 punktów. Wśród pacjentów ze zmianami kostnymi, u których ból stanowi szczególnie uciążliwy objaw, w grupie D-Rd zaobserwowano nawet 20-punktową poprawę w ocenie bólu. Mediana czasu do pogorszenia bólu wynosiła 71,5 miesiąca w grupie D-Rd w porównaniu z 57,5 miesiąca w grupie Rd. Dłuższy czas do pogorszenia bólu przy stosowaniu D-Rd w porównaniu z Rd zaobserwowano również w podgrupie pacjentów z zespołem kruchości (mediana nieosiągnięta vs 60,5 miesiąca) oraz w podgrupie pacjentów w wieku ≥75 lat (mediana nieosiągnięta vs 35,0 miesięcy).

W zakresie funkcjonowania fizycznego, chociaż średnia zmiana od wartości wyjściowej była umiarkowana (<10 punktów) w obu grupach, większy odsetek pacjentów w grupie D-Rd osiągnął klinicznie istotną poprawę w porównaniu z grupą Rd zarówno w cyklu 36 (42,5% vs 27,7%), jak i w cyklu 60 (45,6% vs 23,9%). Ta tendencja była najbardziej widoczna u pacjentów w wieku 70-75 lat (47,9% vs 19,6% w cyklu 36; 55,0% vs 21,1% w cyklu 60) oraz u pacjentów ze zmianami kostnymi (47,5% vs 28,1% w cyklu 36; 46,7% vs 23,7% w cyklu 60). Mediana czasu do pogorszenia funkcjonowania fizycznego była dłuższa w grupie D-Rd niż Rd (66,0 vs 49,3 miesiąca), co było również widoczne w podgrupie pacjentów z zespołem kruchości.

Podobnie w przypadku zmęczenia, chociaż średnie zmiany były niewielkie (<5 punktów), większy odsetek pacjentów w grupie D-Rd doświadczył klinicznie istotnej poprawy w porównaniu z grupą Rd (45,4% vs 29,4% w cyklu 36; 45,6% vs 32,6% w cyklu 60). Pacjenci w wieku 70-75 lat wykazywali największe różnice w proporcjach z klinicznie znaczącą poprawą przy stosowaniu D-Rd w porównaniu z Rd (46,6% vs 23,9% w cyklu 36; 55,0% vs 21,1% w cyklu 60). Wykazano istotną negatywną korelację między funkcjonowaniem fizycznym a zmęczeniem na każdym etapie badania, potwierdzając że pacjenci z lepszą funkcją fizyczną zgłaszają mniejsze zmęczenie.

Czy wyniki analizy potwierdzają trwałość efektów terapeutycznych?

Wyniki te są zgodne z wcześniejszą roczną analizą HRQoL w badaniu MAIA i rozszerzają je na okres około 5 lat leczenia. Co istotne, podobne rezultaty dotyczące trwałej poprawy zaobserwowano zarówno u pacjentów frail, jak i u osób starszych leczonych schematem D-Rd.

Warto podkreślić, że opóźnienie pogorszenia w każdej podskali było generalnie wydłużone o ≥6 miesięcy w grupie D-Rd w porównaniu z Rd, co koreluje z korzyścią w zakresie przeżycia wolnego od progresji (PFS) oferowaną przez schemat D-Rd (mediana PFS 62 miesiące w grupie D-Rd vs 34 miesiące w grupie Rd).

Ból jest charakterystycznym i wyniszczającym objawem szpiczaka mnogiego, który może znacząco wpływać na mobilność i jakość życia. Wyniki w zakresie bólu wykazały tendencję do większej poprawy od wartości wyjściowych u pacjentów leczonych schematem D-Rd w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem Rd. Duża (około 15-punktowa) poprawa w ocenie bólu obserwowana była przy stosowaniu D-Rd przez cały okres badania; te poprawy były większe przy stosowaniu D-Rd w porównaniu z Rd zarówno pod względem średnich wyników, jak i odsetka pacjentów osiągających znaczącą zmianę, co pokazuje wartość daratumumabu w łagodzeniu tego częstego objawu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

Zmiany kostne występują u większości pacjentów ze szpiczakiem mnogim i wiążą się ze znacznym bólem, złamaniami i zmniejszoną mobilnością. Znalazło to odzwierciedlenie w wyjściowych wynikach PRO w badaniu MAIA, które sugerowały zwiększony ból i gorsze funkcjonowanie fizyczne u pacjentów ze zmianami kostnymi w porównaniu z populacją ITT. Co ważne, pacjenci ze zmianami kostnymi leczeni schematem D-Rd wykazywali podobną poprawę zarówno w zakresie bólu, jak i funkcjonowania fizycznego, jak pacjenci w populacji ITT. Te poprawy utrzymywały się długoterminowo przy stosowaniu D-Rd, co pokazuje większy odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą zmianą, podczas gdy mniej pacjentów leczonych schematem Rd było w stanie utrzymać poprawę wyników.

Szpiczak mnogi może ograniczać funkcjonowanie fizyczne, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku i z zespołem kruchości. Zaobserwowano poprawę zarówno przy stosowaniu D-Rd, jak i Rd w zakresie funkcjonowania fizycznego w populacji ITT. Pacjenci w wieku ≤75 lat częściej doświadczali klinicznie znaczącej poprawy funkcjonowania fizycznego przy stosowaniu D-Rd niż przy stosowaniu Rd; podobną tendencję odnotowano w podskali zmęczenia. Dane dotyczące istotnej korelacji między tymi dwiema podskalami są zgodne z wcześniejszymi badaniami, które wykazały, że pacjenci z lepszym funkcjonowaniem fizycznym odczuwają mniejsze zmęczenie i odwrotnie.

Analiza ta wskazuje, że korzyści w zakresie przeżycia związane ze schematem D-Rd idą w parze z długoterminową stabilnością lub poprawą jakości życia, także u pacjentów frail i/lub starszych. Jest to szczególnie istotne w kontekście leczenia pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu, u których zachowanie dobrej jakości życia stanowi kluczowy cel terapeutyczny.

Ograniczenia analizy obejmują jej opisowy charakter oraz zmniejszającą się liczbę pacjentów pozostających w badaniu po cyklu 42, szczególnie w podgrupach pacjentów frail i starszych. Niemniej jednak, więcej pacjentów w grupie D-Rd ukończyło oceny PRO w punkcie czasowym 5 lat, co potwierdza dłuższy PFS w tej grupie. Kolejnym ograniczeniem jest fakt, że przerwanie stosowania lenalidomidu i/lub deksametazonu u niektórych pacjentów w grupie D-Rd mogło wpłynąć na wyniki PRO, jednak ocena tego wpływu nie była możliwa ze względu na małą wielkość próby, zmienne punkty czasowe przerwania i zmienność w zakresie przerwania jednego lub obu leków.

Podsumowując, aktualna analiza wykazuje trwałość poprawy jakości życia obserwowanej w 12-miesięcznej analizie i potwierdza, że korzyści w zakresie przeżycia związane ze schematem D-Rd są połączone z długoterminową stabilnością lub poprawą jakości życia, również u pacjentów frail i/lub starszych.

Podsumowanie

Długoterminowa analiza badania MAIA, przeprowadzonego w 176 ośrodkach w 14 krajach, wykazała znaczące korzyści z dodania daratumumabu do standardowej terapii szpiczaka mnogiego. W badaniu uczestniczyło 737 pacjentów, z których 46% sklasyfikowano jako frail. Po około 5 latach obserwacji stwierdzono, że schemat zawierający daratumumab (D-Rd) przyczynia się do trwałej poprawy jakości życia w porównaniu ze standardową terapią (Rd). Zaobserwowano istotną redukcję bólu, z około 15-punktową poprawą utrzymującą się przez cały okres leczenia, szczególnie u pacjentów ze zmianami kostnymi. Pacjenci leczeni schematem D-Rd wykazywali również lepsze funkcjonowanie fizyczne i mniejsze zmęczenie. Mediana przeżycia wolnego od progresji w grupie D-Rd wyniosła 62 miesiące w porównaniu z 34 miesiącami w grupie Rd. Co szczególnie istotne, korzyści te obserwowano również u pacjentów w podeszłym wieku oraz z zespołem kruchości.