Czterolekowy schemat Isa-RVd rewolucjonizuje terapię szpiczaka mnogiego

Czy czterolekowy schemat Isa-RVd rewolucjonizuje terapię szpiczaka?

Dodanie izatuksymabu do standardowego schematu RVd przynosi istotne korzyści kliniczne u pacjentów ze szpiczakiem mnogim kwalifikowanych do przeszczepu – tak wskazują najnowsze wyniki badania GMMG-HD7. To wieloośrodkowe badanie fazy III, przeprowadzone w 67 ośrodkach w Niemczech, dostarcza przekonujących dowodów na skuteczność czterolekowego schematu terapeutycznego w leczeniu nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego (NDMM).

Izatuksymab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD38, w połączeniu ze standardowym schematem lenalidomid-bortezomib-deksametazon (RVd), został już zatwierdzony do leczenia pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu na podstawie badania IMROZ. Nowe dane z GMMG-HD7 rozszerzają jego potencjalne zastosowanie na pacjentów kwalifikujących się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT).

W badaniu wzięło udział 662 pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, których losowo przydzielono do dwóch grup: otrzymujących 18-tygodniową indukcję Isa-RVd (331 pacjentów) lub standardowy schemat RVd (329 pacjentów). “Nasze badanie miało na celu określenie, czy dodanie czwartego leku – izatuksymabu – do standardowej terapii trójlekowej może poprawić wyniki leczenia u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepu komórek macierzystych” – wskazują autorzy badania.

Wyniki są niezwykle obiecujące. Po medianie obserwacji wynoszącej około 4 lata, pacjenci otrzymujący Isa-RVd osiągnęli znacząco wyższy odsetek całkowitych remisji (CR) w porównaniu z grupą RVd: 43,5% vs 34,0% (iloraz szans [OR] 1,49, p=0,013). Jeszcze bardziej imponujące są wyniki dotyczące negatywizacji choroby resztkowej (MRD–), które wynosiły 66,2% w grupie Isa-RVd w porównaniu z 47,7% w grupie RVd (OR 2,13, p<0,0001).

Czy głęboka negatywizacja MRD przesądza o sukcesie leczenia?

Co istotne, te głębsze odpowiedzi przełożyły się na znaczącą poprawę przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). Wskaźniki PFS po 4 latach wynosiły 76% dla pacjentów otrzymujących Isa-RVd w porównaniu z 69% dla pacjentów leczonych standardowym schematem RVd. Różnica ta była statystycznie istotna (współczynnik ryzyka [HR] 0,70, p=0,0184).

Czy osiągnięcie negatywizacji choroby resztkowej (MRD–) ma kluczowe znaczenie dla długoterminowych wyników? Analizy landmark przeprowadzone w badaniu potwierdzają, że pacjenci, którzy osiągnęli MRD– po indukcji, mieli znacząco dłuższe PFS w porównaniu z pacjentami MRD-pozytywnymi (HR 0,38, p<0,001). Podobnie, pacjenci z utrzymującą się MRD– od zakończenia indukcji do okresu po przeszczepie wykazywali lepsze wyniki niż ci, którzy nie osiągnęli takiego stanu (HR 0,41, p<0,001).

Interesujące jest, że wśród pacjentów, którzy pozostali MRD-pozytywni, ci leczeni schematem Isa-RVd mieli znacząco lepsze PFS niż pacjenci otrzymujący standardowy RVd (HR 0,64, p=0,03). “Nasze wyniki wskazują, że nawet u pacjentów, którzy nie osiągają całkowitej negatywizacji choroby resztkowej, dodanie izatuksymabu do standardowego schematu przynosi wymierne korzyści kliniczne” – podkreślają badacze.

Jak wyniki badań wpływają na praktykę kliniczną?

Korzyści z czterolekowego schematu Isa-RVd były widoczne w większości podgrup pacjentów, choć warto zauważyć, że nie zaobserwowano istotnej przewagi u pacjentów ze stanem sprawności WHO >1, w stadium III według zrewidowanego Międzynarodowego Systemu Prognostycznego (R-ISS) oraz z wysokim ryzykiem cytogenetycznym. Badacze zaznaczają jednak, że badanie nie miało wystarczającej mocy statystycznej do wykrycia różnic w tych małych podgrupach.

Jak te wyniki mają się do innych badań? W badaniu PERSEUS, dodanie daratumumabu (innego przeciwciała anty-CD38) do schematu RVd również przyniosło znaczącą poprawę PFS. Jednak różnice w projektach badań, takie jak intensywność dawki, czas trwania indukcji i zastosowanie konsolidacji, utrudniają bezpośrednie porównania. Niemniej jednak, oba badania potwierdzają korzyści płynące z czterolekowych schematów leczenia.

Jakie są ograniczenia tego badania? Autorzy wskazują, że wyniki PFS od pierwszej randomizacji mogą być osłabione przez zastosowanie tandemowego ASCT i drugą randomizację (do leczenia podtrzymującego). Jednak analiza uwzględniająca drugą randomizację przyniosła podobne rezultaty do nieważonej analizy PFS. Co ciekawe, mniej pacjentów w grupie Isa-RVd niż RVd otrzymało tandemowy ASCT, co częściowo wyjaśnia wyższy odsetek pacjentów osiągających CR w grupie Isa-RVd.

Czy te wyniki zmienią praktykę kliniczną? Badacze konkludują: “18-tygodniowa indukcja schematem Isa-RVd u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do przeszczepu skutkuje wyższym odsetkiem negatywizacji choroby resztkowej po indukcji i przeszczepie, co przekłada się na znaczącą korzyść w zakresie PFS w porównaniu z RVd, niezależnie od terapii podtrzymującej. Nasze wyniki wspierają stosowanie czterolekowych schematów zawierających izatuksymab jako obecnego standardu opieki u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do przeszczepu.”

Dla praktykujących hematologów i onkologów wyniki te mają istotne implikacje. Wskazują one, że intensywniejsze schematy indukcyjne mogą prowadzić do głębszych i bardziej trwałych odpowiedzi, szczególnie u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepu. Pytanie, które warto rozważyć: czy korzyści z dodania czwartego leku przewyższają potencjalne zwiększone ryzyko toksyczności? W przypadku izatuksymabu, profil bezpieczeństwa wydaje się akceptowalny, choć pełna analiza danych dotyczących bezpieczeństwa będzie kluczowa dla ostatecznej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Wyniki badania GMMG-HD7 stanowią ważny krok naprzód w optymalizacji leczenia pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim i podkreślają znaczenie głębokich odpowiedzi na leczenie jako czynnika prognostycznego długoterminowych wyników.

Podsumowanie

Badanie GMMG-HD7, przeprowadzone w 67 niemieckich ośrodkach, wykazało znaczące korzyści z dodania izatuksymabu do standardowego schematu RVd w leczeniu nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego. W grupie 662 pacjentów kwalifikujących się do przeszczepu, schemat Isa-RVd osiągnął wyższy odsetek całkowitych remisji (43,5% vs 34,0%) oraz negatywizacji choroby resztkowej (66,2% vs 47,7%) w porównaniu ze standardową terapią. Po 4 latach obserwacji, wskaźniki przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiły 76% dla Isa-RVd wobec 69% dla RVd. Wyniki te wspierają stosowanie czterolekowych schematów zawierających izatuksymab jako nowego standardu opieki u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepu, choć korzyści nie były jednoznaczne u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby i z wysokim ryzykiem cytogenetycznym.