Deksametazon z deksmedetomidinią w TKA: 42% mniej opioidów

Czy połączenie deksametazonu i deksmedetomidyny przedłuża analgezję po TKA?

Blok kanału przywodziciela (adductor canal block, ACB) stanowi obecnie złoty standard w kontroli bólu pooperacyjnego po alloplastyce stawu kolanowego (total knee arthroplasty, TKA). Mimo udowodnionej skuteczności w redukcji natężenia bólu i zapotrzebowania na opioidy, pojedyncze podanie ACB zapewnia analgezję na zbyt krótki okres – zazwyczaj nieprzekraczający 24 godzin, podczas gdy intensywny ból pooperacyjny utrzymuje się nawet do 48 godzin po zabiegu. Alternatywą jest ciągły ACB z cewnikiem perineuralnym, jednak metoda ta wiąże się z ryzykiem infekcji, przemieszczenia cewnika i wymaga zaawansowanych umiejętności technicznych.

Badacze z Tata Main Hospital w Jamshedpur postawili pytanie: czy dodanie adjuwantów do pojedynczego wstrzyknięcia może stanowić bezpieczniejszą i równie skuteczną opcję? Szczególną uwagę zwrócono na deksametazon i deksmedetomidinę – substancje o odmiennych mechanizmach działania, które mogą wykazywać efekt synergiczny. Deksametazon działa poprzez efekt wazokonstrykcyjny, działanie przeciwzapalne oraz hamowanie transmisji w nocyceptywnych włóknach C. Z kolei deksmedetomidyna, jako agonista receptorów α2-adrenergicznych, zapewnia analgezję ogólnoustrojową i hamuje przewodzenie sygnałów bólowych przez uwalnianie substancji enkefalinopodobnych oraz blokowanie prądów kationowych aktywowanych hiperpolaryzacją.

Jak zaprojektowano to randomizowane badanie kliniczne?

Prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne (zarejestrowane w Clinical Trial Registry of India: CTRI/2023/06/053586) przeprowadzono w okresie od lipca 2023 do lipca 2024 w ośrodku trzeciego stopnia referencyjności. Do badania włączono 63 pacjentów w wieku 18–70 lat, zakwalifikowanych do jednoczasowej TKA w znieczuleniu podpajęczynówkowym (ASA I–III). Po wykluczeniu 5 osób, ostatecznej analizie poddano 58 pacjentów – po 29 w każdej grupie.

Pacjentów randomizowano metodą zamkniętych kopert do dwóch grup. Grupa Dexa-Dex otrzymała perineuralnie 30 ml 0,5% ropiwakainy z dodatkiem 4 mg deksametazonu i 50 mcg deksmedetomidyny. Grupa Dexa otrzymała 30 ml 0,5% ropiwakainy z 4 mg deksametazonu. Wszystkie blokady wykonywał ten sam badacz pod kontrolą ultrasonografii (sonda liniowa wysokiej częstotliwości, Sonosite M-Turbo). Miejsce wstrzyknięcia zlokalizowano w kanale przywodziciela – przestrzeni ograniczonej przez mięsień krawiecki (góra), przywodziciel długi (tył-przyśrodkowo) i mięsień rozległy przyśrodkowy (przód-bocznie), a igłę wprowadzano do momentu osiągnięcia pozycji bocznej względem tętnicy udowej.

Wszyscy pacjenci otrzymali standardową analgezję multimodalną: paracetamol dożylnie (1 g co 8 godzin), diklofenak dożylnie (75 mg co 12 godzin) oraz dostęp do morfiny w systemie PCA (patient-controlled analgesia) przez 48 godzin pooperacyjnych. Urządzenie PCA zaprogramowano na bolus 1 mg morfiny z 6-minutowym okresem blokady (maksymalnie 10 mg/h), bez ciągłego wlewu w tle.

O ile zmniejszyło się zapotrzebowanie na opioidy?

Główny punkt końcowy – zużycie morfiny w pierwszych 24 godzinach pooperacyjnych – wykazał istotną przewagę grupy Dexa-Dex. Pacjenci otrzymujący kombinację deksametazonu i deksmedetomidyny zużyli średnio 8,55±4,37 mg morfiny, podczas gdy grupa Dexa – 14,38±5,68 mg (p=0,0001). Oznacza to redukcję zużycia opioidu o około 40% w pierwszej dobie pooperacyjnej.

Różnica utrzymywała się również w drugiej dobie: 3,52±2,68 mg (Dexa-Dex) vs 6,58±3,41 mg (Dexa); p=0,0003. Łączne zużycie morfiny w ciągu 48 godzin wyniosło odpowiednio 12,06±6,11 mg w grupie Dexa-Dex oraz 20,96±7,09 mg w grupie Dexa (p=0,00001). Przekłada się to na 42% redukcję całkowitego zapotrzebowania na morfinę w okresie wczesnym pooperacyjnym.

Mediany punktacji NRS (numeric rating scale) w spoczynku były istotnie niższe w grupie Dexa-Dex w 3., 6. i 12. godzinie pooperacyjnej (odpowiednio p=0,00001; p=0,013; p=0,011). Podobnie przy ruchu – niższe wartości NRS odnotowano w 3. i 6. godzinie (p=0,00001 i p=0,004). Po upływie pierwszych 12–24 godzin różnice w natężeniu bólu między grupami przestały być istotne klinicznie, co autorzy tłumaczą naturalnym spadkiem intensywności bólu oraz stosowaniem analgezji multimodalnej u wszystkich pacjentów.

Czy adjuwanty wpływają na siłę mięśniową i mobilność?

Ocena siły mięśnia czworogłowego uda (skala MMT – Medical Research Council Manual Muscle Testing) wykazała statystycznie istotne różnice między grupami zarówno po 24 godzinach (mediana 3 [2–3] w grupie Dexa-Dex vs 2 [2–3] w grupie Dexa; p=0,0001), jak i po 48 godzinach (4 [4–5] vs 4 [4–4]; p=0,0003). Warto jednak podkreślić, że choć różnice osiągnęły istotność statystyczną, ich znaczenie kliniczne może być ograniczone – wszyscy pacjenci odzyskali wystarczającą siłę mięśniową do wykonania testu TUG w drugiej dobie pooperacyjnej.

Test Timed Up and Go (TUG), wykonywany 48 godzin po zabiegu w celu oceny mobilności, koordynacji i równowagi, również wykazał przewagę grupy Dexa-Dex: mediana czasu wykonania wyniosła 20 sekund [18–20] w porównaniu do 20 sekund [19–22,75] w grupie Dexa (p=0,036). Wynik ten sugeruje lepszą wczesną rehabilitację funkcjonalną w grupie otrzymującej kombinację adjuwantów, choć różnica jest stosunkowo niewielka.

Jakie działania niepożądane odnotowano?

W żadnej z grup nie wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane. W grupie Dexa-Dex u 4 pacjentów zaobserwowano desaturację w ciągu pierwszych 3 godzin pooperacyjnych (wymagającą suplementacji tlenem w PACU), a u 2 pacjentów – hipotensję (opanowaną podaniem płynów dożylnie). Po jednym pacjencie w każdej grupie doświadczyło bradykardii, a po dwóch – nudności. Wszystkie powikłania były łagodne i ustępowały po leczeniu objawowym.

Istotnym spostrzeżeniem jest brak nadmiernej sedacji pooperacyjnej – żaden pacjent nie osiągnął wyniku >3 w skali sedacji Ramsaya. Mediany punktacji sedacji były porównywalne między grupami we wszystkich punktach czasowych (p>0,05). Autorzy sugerują, że relatywnie niska dawka deksmedetomidyny (50 mcg) minimalizuje ryzyko sedacji i niestabilności hemodynamicznej, co jest szczególnie istotne u pacjentów starszych z chorobami współistniejącymi.

„Nasze wyniki pokazują, że perinerualne podanie kombinacji deksametazonu i deksmedetomidyny znacząco poprawia analgezję pooperacyjną po TKA w porównaniu do samego deksametazonu, bez zwiększania ryzyka powikłań” – podkreślają autorzy badania.

Dlaczego kombinacja działa lepiej niż pojedyncze adjuwanty?

Efekt synergiczny deksametazonu i deksmedetomidyny wynika z ich odmiennych, komplementarnych mechanizmów działania. Deksametazon przedłuża czas działania znieczulenia miejscowego poprzez indukcję wazokonstrykcji (ograniczenie wchłaniania ogólnoustrojowego), działanie przeciwzapalne oraz bezpośrednie hamowanie transmisji w nocyceptywnych włóknach C-nerwowych. Dodatkowo zwiększa ekspresję inhibicyjnych kanałów potasowych w błonach neuronów, co potęguje blokadę nerwową.

Deksmedetomidyna działa jako selektywny agonista receptorów α2-adrenergicznych, zapewniając analgezję zarówno na poziomie ośrodkowym (rdzeń kręgowy, pień mózgu), jak i obwodowym. Na obwodzie hamuje przewodzenie impulsów bólowych poprzez uwalnianie substancji enkefalinopodobnych oraz blokowanie prądów kationowych aktywowanych hiperpolaryzacją (prądy Ih) w włóknach nerwowych. Ogólnoustrojowo działa sedatywnie i zmniejsza uwalnianie noradrenaliny z zakończeń presynaptycznych.

Wcześniejsze badania potwierdzają synergię obu substancji w blokach nerwów obwodowych. Aliste i wsp. (blok podkluczowy) wykazali wydłużenie czasu bloku motorycznego (21,5±2,7 vs 17,0±3,9 h; p<0,001), sensorycznego (21,6±3,6 vs 17,2±3,6 h; p<0,001) i analgezji (25,5±9,4 vs 23,5±5,6 h; p=0,038) przy kombinacji vs sam deksametazon. Zhang i wsp. (blok nerwów międzyżebrowych) udokumentowali najdłuższy czas analgezji (824,2±105,1 min) i najniższe zużycie fentanylu (106,0±84,0 mcg) w grupie kombinowanej w porównaniu do grup z pojedynczymi adjuwantami lub placebo.

Perinerualne czy dożylne podanie – co jest skuteczniejsze?

Optymalna droga podania deksametazonu i deksmedetomidyny pozostaje tematem debaty. Podanie perinerualne minimalizuje ryzyko działań niepożądanych ogólnoustrojowych (hiperglikemia, opóźnione gojenie ran, sedacja, niestabilność hemodynamiczna), co jest szczególnie istotne u pacjentów starszych z chorobami współistniejącymi. Mechanizmy działania miejscowego obejmują wazokonstrykcję oraz bezpośrednie oddziaływanie na kanały jonowe i receptory w obrębie nerwów obwodowych.

Z drugiej strony, niektóre badania sugerują, że efekt analgetyczny może wynikać głównie z działania ogólnoustrojowego po resorpcji leku. Maagaard i wsp. nie wykazali przewagi dożylnej kombinacji nad samym deksametazonem w blokach nerwów stopy, natomiast Kang i wsp. odnotowali istotne wydłużenie czasu do pierwszej dawki ratunkowej analgetyku po dożylnym podaniu obu adjuwantów w blokach międzyskalowych. Metaanaliza Wei i wsp. (25 badań) potwierdziła, że dożylna kombinacja deksametazonu i deksmedetomidyny przedłuża analgezję i redukuje zużycie opioidów po jednokrotnych blokach międzyskalowych.

Nowsze metaanalizy wskazują jednak na przewagę podania perineuralnego nad dożylnym zarówno dla deksametazonu, jak i deksmedetomidyny w kontekście bloków nerwów obwodowych. W omawianym badaniu autorzy celowo zdecydowali się na podanie perinerualne, aby zminimalizować ogólnoustrojowe działania niepożądane u populacji geriatrycznej z licznymi obciążeniami.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy wskazują kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, brak grupy kontrolnej z dożylnym podaniem adjuwantów uniemożliwia rozróżnienie, czy obserwowany efekt wynika z działania perineuralnego, czy ogólnoustrojowego po resorpcji. Decyzja o pominięciu tej grupy podyktowana była obawami o bezpieczeństwo u starszych pacjentów z chorobami współistniejącymi – przyszłe badania powinny uwzględnić obie drogi podania.

Po drugie, dawki adjuwantów (4 mg deksametazonu, 50 mcg deksmedetomidyny) oparto na optymalnych dawkach z wcześniejszych badań oceniających te leki osobno, a nie w kombinacji. Nie można więc ekstrapolować wyników na inne kombinacje dawkowania. Po trzecie, wyniki dotyczą wyłącznie 0,5% ropiwakainy (30 ml) w ACB – konieczne są dalsze badania z innymi anestetykami miejscowymi i typami bloków nerwowych.

Dodatkowo, czas trwania analgezji nie został precyzyjnie zmierzony, gdyż jego obiektywna ocena w modelu analgezji multimodalnej jest trudna i subiektywna. Wreszcie, perinerualne stosowanie deksametazonu i deksmedetomidyny pozostaje off-label i nie ma aprobaty FDA – choć w obserwacji 1-miesięcznej nie odnotowano powikłań krótko- ani długoterminowych, konieczne są dalsze badania bezpieczeństwa. Autorzy przyznają również, że wielkość próby (n=58) może być niewystarczająca do pełnego potwierdzenia wyników i rekomendują większe badania wieloośrodkowe.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej w ortopedii?

Randomizowane badanie kliniczne z udziałem 58 pacjentów po alloplastyce stawu kolanowego dowodzi, że perinerualne dodanie deksametazonu (4 mg) i deksmedetomidyny (50 mcg) do ropiwakainy w bloku kanału przywodziciela istotnie poprawia analgezję pooperacyjną w porównaniu do samego deksametazonu. Redukcja zapotrzebowania na morfinę o 42% w ciągu 48 godzin oraz niższe wczesne punktacje bólu w skali NRS stanowią wymierne korzyści kliniczne, szczególnie w populacji geriatrycznej z obciążeniami internistycznymi. Bezpieczeństwo terapii potwierdza brak poważnych działań niepożądanych oraz zachowanie funkcji motorycznej umożliwiającej wczesną rehabilitację. Choć stosowanie obu adjuwantów pozostaje off-label, wyniki sugerują potencjał do modyfikacji standardowych protokołów analgezji pooperacyjnej w ortopedii. Kluczowe pozostaje przeprowadzenie dalszych badań wieloośrodkowych o większej liczebności oraz porównanie skuteczności podania perineuralnego z dożylnym, aby w pełni zrozumieć mechanizmy działania i optymalną strategię dawkowania tej obiecującej kombinacji terapeutycznej.