Iwermektyna wzmacnia działanie deksametazonu w opornej białaczce limfoblastycznej

Nowe podejście w walce z oporną ALL?

Nowa nadzieja dla pacjentów z oporną białaczką limfoblastyczną – iwermektyna wzmacnia działanie deksametazonu

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) stanowi jeden z największych sukcesów współczesnej onkologii. Przeżywalność dzieci z tym nowotworem wzrosła dramatycznie z mniej niż 10% w latach 60. XX wieku do imponujących 90% w 2015 roku. Mimo to, rozwój oporności na glikokortykoidy, będące podstawowym elementem terapii, pozostaje istotnym wyzwaniem klinicznym, zwiększając ryzyko nawrotu choroby i konieczność stosowania wyższych dawek chemioterapii. Najnowsze badanie przeprowadzone przez naukowców z Indonezji sugeruje, że połączenie deksametazonu z iwermektyną – lekiem przeciwpasożytniczym o potencjale przeciwnowotworowym – może stanowić obiecującą alternatywę dla pacjentów z opornością na standardowe leczenie.

ALL to nowotwór niedojrzałych komórek limfoidalnych, zaburzający produkcję szpiku kostnego, w tym płytek krwi, erytrocytów i leukocytów. Choroba najczęściej dotyka dzieci poniżej 15. roku życia, ze szczytem zachorowań przypadającym na wiek 2-5 lat. Według danych z lat 2019-2020, na świecie odnotowano ponad 400 000 nowych przypadków białaczki i ponad 300 000 zgonów z jej powodu. Mimo wysokiej skuteczności obecnych protokołów terapeutycznych, wskaźniki przeżycia wolnego od nawrotów wynoszą 97,9%, 91,3% i 86,3% odpowiednio po 1, 3 i 5 latach. Oporność na glikokortykoidy pozostaje jednak niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, co skłania naukowców do poszukiwania alternatywnych podejść terapeutycznych.

Chemioterapia pozostaje podstawowym leczeniem ALL, mającym na celu wyleczenie białaczki poprzez indukcję remisji, intensyfikację i leczenie podtrzymujące. Stosowany schemat obejmuje wiele leków cytostatycznych, spośród których glikokortykoidy są obecnie uważane za najsilniejsze w hamowaniu wzrostu i promowaniu apoptozy komórek nowotworowych. Glikokortykoidy, szczególnie prednizon i deksametazon, pozostają głównym leczeniem stosowanym w większości nowotworów limfoidalnych u dzieci i dorosłych.

Czy wyniki badań in vitro otwierają nowe perspektywy?

W badaniu in vitro naukowcy ocenili efekt cytotoksyczny i apoptotyczny kombinacji deksametazonu (200 nM) z iwermektyną w trzech różnych stężeniach (5, 10 i 20 μM) na linii komórkowej SUP-B15, reprezentującej pediatryczną postać ALL. Iwermektyna, powszechnie stosowany lek przeciwpasożytniczy o udowodnionym profilu bezpieczeństwa nawet u małych dzieci, w ostatnich latach zyskała uwagę badaczy ze względu na swoje właściwości przeciwnowotworowe. Wcześniejsze badania wykazały, że iwermektyna specyficznie wywołuje dysfunkcję mitochondriów i stres oksydacyjny, powodując zwiększoną apoptozę komórek białaczkowych, szczególnie w ostrej i przewlekłej białaczce szpikowej.

Badacze wykorzystali test MTT do oceny cytotoksyczności, mierząc gęstość optyczną, hamowanie wzrostu komórek i ich żywotność. Do analizy ekspresji genów apoptotycznych (BAX, BCL-2 i CASP3) zastosowano metodę RT-PCR, używając GAPDH/beta-aktyny jako genów referencyjnych. Dane analizowano przy użyciu oprogramowania IBM SPSS 25.0, stosując test normalności Shapiro-Wilka, test jednorodności Levene’a oraz jednoczynnikową analizę wariancji ANOVA z testem post-hoc Bonferroniego.

“Nasze wyniki wyraźnie wskazują, że kombinacja deksametazonu i iwermektyny wykazuje znaczące działanie cytotoksyczne wobec komórek białaczkowych, przy czym efekt ten jest zależny od dawki iwermektyny” – piszą autorzy badania. Najsilniejszy efekt inhibicyjny (38,16±0,04%) i najniższą żywotność komórek (61,84±0,05%) zaobserwowano przy kombinacji deksametazonu 200 nM z iwermektyną 20 μM, przy istotności statystycznej p<0,001 w porównaniu do wszystkich pozostałych grup.

Czy mechanizmy molekularne zmieniają obecne strategie terapeutyczne?

Co szczególnie interesujące, badacze zaobserwowali, że kombinacja tych leków moduluje ekspresję kluczowych genów związanych z apoptozą – programowaną śmiercią komórki. Najwyższe stężenie iwermektyny (20 μM) w połączeniu z deksametazonem (200 nM) znacząco zwiększało ekspresję genów BAX i CASP3, kodujących białka proapoptotyczne, osiągając wartości względne CT odpowiednio 31,16±0,15 i 34,74±0,77, ze statystyczną istotnością p=0,001 i p=0,002 w porównaniu do kontroli. Jednocześnie, wbrew oczekiwaniom, zaobserwowano również wzrost ekspresji genu BCL-2, który zazwyczaj hamuje apoptozę, co było istotne statystycznie tylko w grupie leczonej kombinacją deksametazonu 200 nM i iwermektyny 20 μM (p=0,008). Czy ta złożona regulacja molekularna może stanowić klucz do przełamania oporności na glikokortykoidy? Pytanie to wymaga dalszych badań, szczególnie na poziomie białkowym.

Mechanizm synergistycznego działania iwermektyny i deksametazonu może wynikać z ich interakcji farmakologicznej. Jak wyjaśniają autorzy: “Jednoczesne podawanie obu leków może zmniejszać ich wydalanie, prowadząc do zwiększenia stężenia w surowicy”. Ponadto, iwermektyna może przezwyciężać oporność komórek białaczkowych na deksametazon poprzez redukcję aktywności szlaku AKT i białka mTOR, które przyczyniają się do rozwoju oporności na glikokortykoidy. Oporność komórek białaczkowych na deksametazon, przypisywana fosforylacji receptora glikokortykoidowego i aktywacji szlaku AKT oraz białka mTOR, może być łagodzona przez iwermektynę poprzez redukcję AKT i mTOR.

Wyniki te otwierają nowe perspektywy w leczeniu ALL, szczególnie u pacjentów z opornością na standardową terapię. Jakie mogłyby być praktyczne implikacje kliniczne tego odkrycia? Potencjalnie, dodanie iwermektyny do protokołów leczenia mogłoby zmniejszyć konieczność stosowania wyższych dawek chemioterapii, ograniczając tym samym działania niepożądane. Ponadto, iwermektyna jest lekiem stosunkowo tanim i dostępnym, co czyni ją atrakcyjną alternatywą dla kosztownych terapii celowanych, takich jak dasatynib, który również wykazuje synergizm z glikokortykoidami w opornej ALL.

Czy repozycjonowanie leków odmieni przyszłość terapii?

Warto zauważyć, że wcześniejsze badania dotyczące alternatywnych podejść do przezwyciężenia oporności na glikokortykoidy wykazały korzyści z kombinacji dasatynibu i glikokortykoidów w opornej na glikokortykoidy ALL. Choć skuteczność tej kombinacji była korzystna, obciążenie kosztami dasatynibu stało się ograniczeniem. Zastosowanie kannabinoidów również okazało się korzystne w pediatrycznej ALL, jednak poważne skutki uboczne, w tym zaburzenia neuronalne prowadzące do upośledzenia funkcji poznawczych, należy brać pod uwagę przy podawaniu pacjentom pediatrycznym.

Autorzy badania przyznają, że ich praca ma pewne ograniczenia. Użycie tylko jednej linii komórkowej może nie w pełni reprezentować heterogenność ALL, a ocena wyłącznie ekspresji genów, bez analizy poziomów białek, nie daje pełnego obrazu mechanizmów molekularnych. “Badania obejmujące kilka linii komórkowych ALL dostarczyłyby lepszych dowodów i zrozumienia roli kombinacji iwermektyny i deksametazonu w ALL” – zaznaczają badacze, podkreślając potrzebę dodatkowych badań in vivo lub prób klinicznych.

Czy kombinacja deksametazonu i iwermektyny rzeczywiście stanie się nową opcją w arsenale terapeutycznym onkologów dziecięcych? Odpowiedź na to pytanie zależy od wyników dalszych badań, które potwierdzą skuteczność i bezpieczeństwo tej kombinacji w warunkach klinicznych. Niemniej jednak, obecne odkrycie stanowi obiecujący krok w kierunku przezwyciężenia oporności na glikokortykoidy w ALL i poprawy wyników leczenia u pacjentów z tym nowotworem.

Badanie to pokazuje również wartość repozycjonowania leków – strategii polegającej na poszukiwaniu nowych zastosowań dla już zatwierdzonych substancji. W czasach, gdy opracowanie nowego leku przeciwnowotworowego może kosztować miliardy dolarów i trwać dekadę lub dłużej, odkrywanie nowych zastosowań dla istniejących leków, takich jak iwermektyna, może przyspieszyć postęp w leczeniu nowotworów przy jednoczesnym obniżeniu kosztów.

Podsumowanie

Najnowsze badania indonezyjskich naukowców wskazują na potencjalne przełamanie oporności w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) poprzez połączenie deksametazonu z iwermektyną. Badania in vitro na linii komórkowej SUP-B15 wykazały, że ta kombinacja leków znacząco zwiększa efekt cytotoksyczny wobec komórek białaczkowych, szczególnie przy stężeniu iwermektyny 20 μM i deksametazonu 200 nM. Zaobserwowano istotne zmiany w ekspresji genów związanych z apoptozą (BAX, CASP3, BCL-2), co sugeruje skuteczny mechanizm działania przeciwnowotworowego. Iwermektyna, jako tani i dostępny lek przeciwpasożytniczy o udowodnionym profilu bezpieczeństwa, może stanowić alternatywę dla kosztownych terapii w przypadkach oporności na standardowe leczenie glikokortykoidami. Mimo obiecujących wyników, konieczne są dalsze badania na większej liczbie linii komórkowych oraz próby kliniczne dla pełnego potwierdzenia skuteczności tej terapii.